联苯肼酯（Bifenazate）是一种新型选择性叶面杀螨剂，因其对非靶标生物相对安全而在全球范围内广泛应用于水果、蔬菜和观赏植物等^[1]。自上市以来，关于联苯肼酯人体中毒的病例报道极为罕见，其毒理学资料，特别是对人体急性中毒的临床表现和机制认识十分有限。现有基础毒理学研究提示，联苯肼酯的毒性与其引起线粒体功能障碍有关^[2]，具体机制为联苯肼酯及其代谢产物作用于线粒体电子传递链复合物Ⅲ，ATP合成急剧减少、活性氧大量产生；其次氧化应激损伤，线粒体结构破坏，能量耗竭，最终细胞凋亡或坏死，这也是许多农药中毒性线粒体损伤致多器官功能衰竭（multiple organ failure, MOF）的共同机制^[2-4]。临床上，以线粒体功能障碍为核心的中毒，常表现为难以纠正的乳酸酸中毒，心功能抑制，呼吸衰竭和多器官功能损害，病情凶险，病死率高^[5-6]。关于联苯肼酯中毒致死亡的案例极少，本文报道一例因口服联苯肼酯中毒，迅速出现深昏迷、严重且不可逆的乳酸酸中毒并继发MOF的病例，旨在提高临床医生对联苯肼酯中毒的认识，并探讨其潜在的线粒体毒性机制和临床处理策略。本病例报道已获患者家属知情同意。

1 病例资料

患者，女，16岁，误服“联苯肼酯1瓶（生产企业：津蕴农业，登记号：PD20183449，低毒，规格：100 mL/瓶，有效成分含量24%）后呕吐30 min”于2025-04-13收住本院急诊科。患者30 min前误服联苯肼酯1瓶后出现呕吐，家属拨打120送至本院，病程中患者无发热、咳嗽、腹痛、腹泻、肢体乏力。入院查体：体温36.7℃、脉搏92次/min、呼吸20次/min、血压136/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血氧饱和度98%。神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，光敏，心肺查体未见异常，肌力肌张力正常。既往身体健康，无特殊病史。辅助检查：白细胞计数（WBC）6.91×10⁹/L、中性粒细胞百分比（N%）51.50%、血红蛋白（Hb）122 g/L、血小板计数（PLT）337.00×10⁹/L。动脉血气分析：pH 7.38、PaCO₂ 38.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、PaO₂ 123 mmHg（FiO₂ 30%）、BE -1.2 mmol/L、HCO₃^- 25.2 mmol/L、K⁺ 4.3 mmol/L、Ca²⁺ 1.11 mmol/L、Lac 2.3 mmol/L。脂肪酶98 U/L、淀粉酶155 U/L。血脂、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、肌钙蛋白、凝血功能、血糖和胆碱酯酶正常。心电图提示：窦性心律。头颅+胸部+腹部CT提示：双肺下叶坠积性改变，余未见明显异常。

入院诊断：农药中毒（联苯肼酯）。予吸氧、心电监测、洗胃、导泻、补液、利尿、护胃等对症处理。建议患者ICU监护治疗，家属拒绝。入院4 h后（21:30）患者神志浅昏迷，双侧瞳孔直径3 mm，对光反射迟钝，面唇紫绀，面色苍白，深大呼吸，全身散在花斑，四肢冰冷，无发热寒战，无呕吐，无抽搐。查体：脉搏70次/min，呼吸13次/min，血压132/82 mmHg，血氧饱和度97%。辅助检查：急查动脉血气分析示：pH 6.65、PaCO₂ 28.0 mmHg、PaO₂ 408 mmHg（FiO₂: 30%）、BE -34.1 mmol/L、HCO₃^- 3.1 mmol/L、阴离子间隙30 mmol/L、K⁺ 5.0 mmol/L、Ca²⁺ 1.07 mmol/L、Lac 11.66 mmol/L。血常规：WBC 12.24×10⁹/L、N% 64.40 %、Hb 100.00 g/L、PLT 294.00×10⁹/L。C反应蛋白3.21 mg/L。凝血功能：PT 17.3 s、INR 1.39、APTT 48.7 s、凝血酶原活动度（PTA）60%、D-二聚体0.67 μg/mL、TT 20.8 s、纤维蛋白原3.41 g/L。心肌酶谱和肌钙蛋白正常。立即予气管插管辅助通气，中心静脉置管，5%碳酸氢钠纠酸，快速补液等对症处理，予转ICU监护治疗。22:00急查动脉血气分析示：pH 6.80、PaCO₂ 21.0 mmHg、PaO₂ 149 mmHg（FiO₂: 30%）、BE -33.3 mmol/L、HCO₃^- 4.2 mmol/L、K⁺ 5.2 mmol/L、Ca²⁺ 0.97 mmol/L、Lac 17.7 mmol/L。修正诊断：(1)联苯肼酯中毒性脑病，(2)代谢性酸中毒，(3)高乳酸血症。继续予补液扩容，血液灌流+CRRT治疗，艾司奥美拉唑钠预防应激性溃疡，甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎，灌肠通便，维持水电解质酸碱平衡及综合对症处理。患者循环渐衰竭，去甲肾上腺素[1.0 μg/(kg·min)]+垂体后叶素[0.1 U/(kg·min)]+肾上腺素[0.3 μg/(kg·min)]维持循环，患者乳酸持续升高，转入ICU 3 h后患者室颤，予电复律恢复窦性心律。

2025-04-14早查房，患者神志深昏迷，解暗红色稀薄血便，大剂量血管活性药物维持，复查血常规：WBC 6.58×10⁹/L、N% 62.40 %、Hb 65.00 g/L、PLT 34.00×10⁹/L。降钙素原0.031 ng/mL。凝血功能：PT 27.6 s、INR 2.57、APTT 180.0 s、PTA 29 %、TT 240.0 s、纤维蛋白原1.07 g/L。肾功能：尿素氮1.8 mmol/L、血肌酐69.0 μmol/L。肝功能：总胆红素4.18 μmol/L、直接胆红素2.00 μmol/L、白蛋白13.20 g/L、丙氨酸氨基转移酶272 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶257 U/L、γ-谷氨酰基转移酶10 U/L。肌钙蛋白：904.6 ng/mL，肌酸激酶44 U/L、和肌酸激酶同工酶42 U/L、乳酸脱氢酶653 U/L、Lac 39.4 mmol/L。予输注白蛋白、红细胞和血浆治疗。患者酸中毒无法纠正，血乳酸持续升高，循环无法维持，于06:28宣布临床死亡。患者住院期间动脉血气乳酸、BE、pH见图 1。死亡诊断：(1)联苯肼酯中毒，(2)中毒性脑病，(3)多器官功能障碍（循环、呼吸、肝、血液、消化），(4)乳酸酸中毒，(5)心律失常（房颤、室颤），(6)凝血功能障碍，(7)消化道出血，(8)贫血，(9)低蛋白血症。

2 讨论

联苯肼酯是一种肼酯类化合物，分子式为C₁₇H₂₀N₂O₃，为白色固体结晶，微溶于水，易溶于有机溶剂^[7-9]。联苯肼酯最早由美国开发的一种广谱、低毒的专一性新颖杀螨剂，并于2008年在中国获得登记，其性能稳定，不受光、热等的影响，对多种害螨有效且对非靶标生物相对安全，尤其对二斑叶螨等难防治的害螨更为敏感，持效期长，能长时间保护作物免受侵害，适合于螨类害虫综合治理^{[1, 10-11]}。联苯肼酯主要作用于螨类中枢神经系统的γ-氨基丁酸（GABA）受体，干扰神经传导，导致螨麻痹、死亡^[8-9]；其次抑制细胞线粒体功能，干扰线粒体能量传递与合成，最终能量耗竭死亡^{[4, 12]}。联苯肼酯口服吸收率约为36%，在哺乳动物体内代谢迅速，分布广泛（肝、肾、心脏、脾和肺，其中以红细胞和肺中含量最高），体内基本无蓄积。低剂量时主要通过胆汁排泄，高剂量时主要通过粪便排泄^[13]。代谢途径主要经肼氧化脱甲基、环羟基化、肼羧酸部分消除以及与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合后形成代谢物^[13]。基础实验证明联苯肼酯对哺乳动物大鼠口服、经皮或吸入时具有较低的急性毒性，且未显示出潜在的神经毒性，致突变试验结果亦为阴性，但是联苯肼脂对水生物具有一定毒性，基础实验发现斑马鱼暴露于联苯肼酯后可诱发过度氧化应激反应致发育毒性和免疫毒性，且嗜中性粒细胞、巨噬细胞和胸腺T细胞随着联苯肼酯暴露浓度的增加逐渐减少^{[1-2, 13]}。总体来说，联苯肼酯是一种对哺乳动物安全、对害螨各阶段均有效的专用杀螨剂。本例患者入院时首诊医师查阅联苯肼酯说明书提示低毒农药，未提示哺乳动物急性毒性，因此仅洗胃、导泻、补液等对症处理，未能早期启动血液净化和高级生命支持，在处理策略上稍显延迟，这也是令笔者遗憾的地方。

有研究表明联苯结构可能使其易于嵌入线粒体膜或与呼吸链复合物Ⅲ结合，致氧化应激损伤，线粒体功能衰竭，将产生灾难性的级联反应，这与某些已知的线粒体抑制剂（如鱼藤酮、哒螨灵和唑虫酰胺等）有相似之处^[3-4]。患者早期通常无特异性临床表现，后期可出现横纹肌溶解、呼吸衰竭、循环衰竭、严重乳酸酸中毒、意识障碍等^[14]。检索中国知网、万方、维普以及Web of Science、Scopus、PubMed等数据库，有关联苯肼酯中毒的案例极其罕见。本例患者有明确的联苯肼酯口服史，临床表现为迅速进展的严重且不可逆的乳酸酸中毒、意识障碍、循环功能障碍，最终发展为多器官功能衰竭，其病情的迅猛发展和独特的生化特征，强烈提示其核心病理生理环节在于细胞水平的能量代谢崩溃，即线粒体功能障碍^{[6, 15]}。有直接的体外证据支持联苯肼酯的线粒体毒性，在基础实验中联苯肼酯能显著抑制线粒体呼吸链复合物Ⅲ功能，表现为ATP数量减少和活性降低，细胞稳态破坏，凋亡和坏死^{[4, 16]}。这与本病例的临床表现完美契合，为“联苯肼酯中毒→呼吸链复合物Ⅲ→线粒体功能障碍→MOF”的病理链条提供了强有力的佐证。

目前尚无针对联苯肼酯或呼吸链复合物Ⅲ抑制的特异性解毒剂，治疗完全依赖于对症和支持治疗，包括尽早洗胃、催吐、导泻，利尿等，但对于就诊延迟的患者，洗胃和导泻效果有限。血液净化能清除小分子物质、纠正内环境紊乱、稳定血流动力学，但对于已经进入细胞并与线粒体结合的毒物及其引发的细胞内能量危机，其作用有限。本病例中血液净化未能逆转乳酸酸中毒，也印证了毒作用的持续性和不可逆性。有研究报道抗氧化剂如虾青素具有清除自由基和对抗活性氧的能力，可改善联苯肼酯引起的氧化应激损伤，减轻线粒体结构损坏和DNA损伤^{[1-2, 13]}。另有研究报道儿茶素没食子酸酯、姜黄素和中药方剂可以减轻农药中毒导致的线粒体毒性，调节线粒体代谢呼吸功能而发挥治疗作用^{[14, 17-18]}。虽然基础研究在理论上可能提供辅助支持，但仍缺乏临床证据。基于此，未来探索性治疗可以考虑一些抗氧化剂，改善线粒体代谢的药物、某些具有抗炎或抗氧化的中药或中药制剂。对于顽固性乳酸酸中毒，二氯乙酸可通过激活丙酮酸脱氢酶促进乳酸代谢，但其在中毒领域的应用存在争议^[19]。本例患者的救治过程反映了联苯肼酯中毒线粒体抑制治疗的极端困难性，未来需要更多探索性临床证据来改进目前治疗策略。

3 小结

联苯肼酯是一种低毒的专一性新颖杀螨剂，随着农业生产的不断应用，即使被认为是“低毒”的农药，在大剂量暴露下也可能通过特定的分子机制对人体产生致命性后果。本病例首次详细报道了联苯肼酯中毒致MOF并死亡的临床过程，其独特的、难以纠正的严重乳酸酸中毒和多系统迅速衰竭的临床表现，强烈提示其核心毒性机制在于线粒体代谢障碍，特别是对线粒体呼吸链复合物Ⅲ的抑制。该病例提示临床医生应该提高对联苯肼酯中毒线粒体毒性的认识，血乳酸或可作为早期识别其特征性表现的指标之一，积极进行以生命支持为核心的综合性治疗是抢救的关键。未来，亟需开展更深入的毒理学研究以阐明其精确机制，并探索可能的解毒策略。

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