2025, Vol. 34
引用本文 |
2. 中国医学科学院北京协和医院急诊医学科, 北京 100730
2. Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Emergency department, Beijing 100730, China
连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是重症患者治疗的重要方法之一，抗凝是保证CRRT有效实施的关键措施。由于具有抗凝效果佳、出血风险小等优点，改善全球肾脏病预后组织（kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）指南推荐局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）作为无禁忌证患者的一线抗凝方法[1-3]。随着RCA应用的普及，其在CRRT中的并发症越来越为临床所认知和重视。代谢性碱中毒是RCA最常见的并发症之一，发生率为29%~50%[4-6]。代谢性碱中毒会使血红蛋白对氧的亲和力增强（Bohr效应），导致氧在组织中释放减少，可能加重器官缺氧。连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venous hemofiltration, CVVH）时严重的代谢性碱中毒甚至可能会增加急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者的住院病死率及90 d病死率[7]。因此，减少RCA时代谢性碱中毒的发生率已成为临床关注点之一。
碳酸氢钠是我国CRRT置换液最常用的碱基来源。RCA时枸橼酸螯合钙进入体内后会解离成钙离子和枸橼酸，1 mmol枸橼酸在体内可以代谢成3 mmol碳酸氢钠，4%枸橼酸200 mL进入体内最终会代谢成140 mL的5%碳酸氢钠。此时，若未及时调整置换液中的碳酸氢盐浓度，会显著增加代谢性碱中毒的发生率。临床中，RCA时置换液中碳酸氢钠用量逐渐减少是常见现象。理论上，对于相对稳定的患者枸橼酸和置换液的用量若匹配得当，在保证抗凝效果和滤过治疗剂量的同时，枸橼酸代谢而成的碳酸氢钠能满足置换液中碳酸氢盐的需求，从而使得置换液中无需添加碳酸氢钠。这种方法有可能降低代谢性碱中毒的发生率、降低监测和护理强度、方便临床应用并降低医疗费用。本研究通过回顾性队列分析RCA作为置换液碱基来源对CVVH代谢性酸碱平衡紊乱发生率等的影响，来探讨该策略应用于CRRT的可行性。
1 资料与方法 1.1 研究对象采用回顾性研究方法，选择2024年7月至2025年2月于本院急诊ICU及综合ICU接受CVVH治疗并使用RCA，年龄≥ 18岁，且CVVH治疗前血气分析提示18 mmol/L ≤ HCO3- ≤ 27 mmol/L的患者。排除标准为：① CVVH前存在严重的代谢性酸中毒，pH＜7.2和（或）HCO3-＜18 mmol/L；②CVVH前代谢性碱中毒pH＞7.45和（或）HCO3-＞27 mmol/L；③存在其他显著影响酸碱平衡的情形（如明显的二氧化碳潴留，动脉血二氧化碳分压＞80 mmHg）；④应用大剂量血管活性药物不能纠正的持续性休克，去甲肾上腺素＞1 μg/（kg·min）或多巴胺＞10 μg/（kg·min）下平均动脉压＜60 mmHg，或血乳酸＞10 mmol/L；⑤严重的体液丢失如24 h内胃液、肠液、第三间隙体液丢失超过2 L；⑥ CRRT治疗时间＜12 h；⑦出院后失访，不能获得预后信息者。本研究符合医学伦理学标准，经江苏省苏北人民医院医院伦理委员会批准（2025ky042），因本研究为回顾性研究，知情同意得以豁免。
1.2 治疗方案本院RCA使用4%枸橼酸三钠（trisodium citrate，TSC）体外抗凝剂（枸橼酸浓度136 mmol/L，南格尔生物医学股份有限公司，四川，中国）。对于符合入排标准的患者，本院RCA使用有两种策略。一种为“传统方案”，TSC初始设置为血流量的1.2~1.5倍，以使体外血液中枸橼酸浓度达到2.5~3 mmol/L（例如，血泵速150 mL/min，TSC以180~220 mL/h泵入）。调整枸橼酸以维持滤器后离子钙（circuit ionized calcium, c-iCa）为0.2~0.45 mmol/L。初始10%葡萄糖酸钙泵速设定为TSC流量的3.75%，并调节以维持全身离子钙（systemic ionized calcium, s-iCa）在1.0~1.2 mmol/L为目标进行调节。碳酸氢钠的初始输注速率为置换液流量的5%，以保持血液pH值在正常范围内进行调整。置换液使用商用含钙无碱液体（4 L/袋，含Na+ 113 mmol/L，Cl- 118 mmol/L，Mg2+ 0.797 mmol/L，Ca2+1.60 mmol/L，青山利康制药有限公司，成都，中国），初始流速按至少25 mL/（kg·h）的治疗剂量设置。另一种为“固定方案”，较“传统方案”主要有3点不同，①考虑到使用含钙置换液，枸橼酸用量按照体外血液4 mmol/L浓度进行设置（例如，血泵速150 mL/min，TSC以260 mL/h泵入），除非考虑枸橼酸蓄积或c-iCa低于0.2 mmol/L，一般不降低枸橼酸用量。②10%葡萄糖酸钙初始泵速按照总流出液（废液）量（预估每L废液丢失0.8 mmol钙，例如废液量2.5 L/h，10%葡萄糖酸钙9 mL/h泵入）进行设置。③初始不使用碳酸氢钠，按照总流出液流速与枸橼酸流速的比值为9~10：1设置置换液的流速，初始HCO3-≤20 mmol/L者将上述比值调整为9∶1。
两组采用相同的RCA监测方法。在CVVH开始后1 h以及前24 h内每4~6 h进行c-iCa、s-iCa、pH和HCO3-等监测，每天测量1次血液总钙。本研究中根据RCA方案进行分组，接受“传统方案”RCA的患者为对照组，“固定方案”RCA者为研究组。
1.3 数据采集所有数据均通过医院信息系统和CVVH处方收集，包括患者的年龄、性别、体重、基础疾病、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、序贯器官衰竭评估评分（SOFA）、开始和停止CVVH的原因、滤器寿命、CVVH参数（如血液流速、TSC流速、置换液流速、总流出液流速、碳酸氢钠流速）、CVVH期间的生命支持（如血管活性药物、呼吸支持等）、CVVH期间的实验室指标（血常规、肝肾功能、凝血功能、血气分析等）和监测指标（c-iCa、s-iCa及血清总钙等），CVVH相关出血事件、枸橼酸蓄积以及28 d病死率等。
1.4 观察指标主要观察指标：代谢性酸碱平衡紊乱发生率：包括代谢性碱中毒（治疗6 h后pH＞7.45，HCO3- > 29 mmol/L，或连续2次处于27~29 mmol/L之间）[6]及代谢性酸中毒（治疗6 h后HCO3- < 20 mmol/L，或连续2次处于20~22 mmol/L之间）[8]。次要观察指标：①碳酸氢钠使用量；②滤器寿命；③c-iCa、s-iCa及血清总钙；④出血及枸橼酸蓄积事件；⑤28 d病死率。
1.5 统计学方法采用SPSS 27.0统计软件对研究数据进行分析处理。连续变量呈正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布者以中位数（四分位数）表示，而分类变量表示为数量（百分比）。使用Student t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量，使用χ2检验或Fisher精确检验比较分类变量。采用Kaplan Meier生存曲线用于描述滤器使用时间，log-rank检验用于评估差异。所有比较均为非配对，所有显著性检验均为双尾检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入选病例基本情况本研究筛选了入ICU的接受CRRT治疗者230例，其中CVVH治疗者142例，各种原因排除56例，最终符合血气分析标准并采用RCA共86例患者入选，其中对照组42例，研究组44例（图 1）。
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| 注：CRRT：连续性肾脏替代；CVVH：连续性静-静脉血液滤过 图 1 患者入选流程 Fig 1 Flow chart of patients enrollment |
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入选患者年龄为（69.2 ±11.8）岁，男性占51.2%，身体质量指数为（22.5 ± 2.5）kg/m2。基础病方面，糖尿病（46.5%）、高血压病（44.1%）和慢性肾脏疾病（43.1%）最为常见。所有患者平均APACHE Ⅱ评分为（23.0±2.6）分，其中79.1%接受了机械通气，68.6%接受了升压药治疗。CVVH治疗最常见的原因是脓毒症引起的急性肾损伤，占所有患者的46.5%。除研究组入选时血肌酐显著高于对照组外，两组间的人口统计学、基础疾病、临床特征和基线实验室参数（血常规、凝血、肝功能及血乳酸等）等均差异无统计学意义见表 1。
| 指标 | 对照组（n=42） | 研究组（n=44） | 检验值 | P值 |
| 年龄（岁） | 70.3±11.8 | 68.3±12.1 | 0.723 | 0.432 |
| 男性（n, %） | 21（50.0） | 23（52.7） | 0.381 | 0.654 |
| 身体质量指数（kg/m2） | 22.9±2.1 | 22.1±2.8 | 0.514 | 0.542 |
| 基础疾病（n, %） | ||||
| 慢性肾脏疾病 | 18（42.9） | 19（43.1） | 0.294 | 0.765 |
| 透析依赖 | 10（23.8） | 13（29.5） | 0.411 | 0.651 |
| 糖尿病 | 20（47.6） | 20（45.5） | 0.546 | 0.534 |
| 高血压病 | 18（42.9） | 20（45.5） | 0.396 | 0.652 |
| 肝功能障碍 | 3（7.1） | 2（4.5） | 0.665 | 0.432 |
| 心功能不全 | 10（23.8） | 14（31.8） | 0.816 | 0.354 |
| 疾病严重程度 | ||||
| APACHEⅡ评分 | 22.8±2.1 | 23.1±2.8 | 0.421 | 0.632 |
| SOFA评分 | 10.8±2.2 | 11.2±2.6 | 0.623 | 0.524 |
| 血管加压药（n, %） | 30（71.4） | 29（65.9） | 0.354 | 0.654 |
| 机械通气（n, %） | 32（76.2） | 36（81.8） | 0.775 | 0.426 |
| CVVH适应证（n, %） | ||||
| 脓毒症诱导急性肾功能损伤 | 20（47.6） | 20（45.5） | 0.284 | 0.834 |
| 容量过负荷 | 18（42.9） | 20（45.5） | 0.521 | 0.544 |
| 其他 | 4（9.5） | 4（9.1） | 0.795 | 0.425 |
| 入选时实验室参数 | ||||
| 血红蛋白（g/L） | 79.2±17.2 | 84.2±18.2 | 1.262 | 0.125 |
| 血小板计数（×109/L） | 172.1（85.2-232.2） | 176.3（143.2-232.6） | 0.561 | 0.542 |
| 活化部分凝血活酶时间（s） | 33.1±4.2 | 32.8±4.5 | 0.189 | 0.866 |
| 凝血酶原时间（s） | 14.8±2.1 | 14.1±3.1 | 0.498 | 0.564 |
| 血清白蛋白（g/L） | 25.4±2.8 | 26.2±2.9 | 0.326 | 0.687 |
| 总胆红素（mmol/l） | 15.4（12.1-19.9） | 14.1（10.2-18.2） | 0.316 | 0.745 |
| 丙氨酸氨基转移酶（U/L） | 20.3（12.8-24.2） | 16.2（9.4-29.9） | 0.975 | 0.241 |
| 血肌酐（μmol/l） | 302.3（142.6-386.9） | 428.6（198.5-462.5） | 4.352 | 0.032 |
| 血尿素氮（mmol/l） | 15.2（10.2-23.5） | 16.2（9.9-24.5） | 0.456 | 0.567 |
| 血乳酸（mmol/l） | 1.5（1.2-1.8） | 1.2（1.0-1.5） | 0.985 | 0.235 |
| 注：APACHEⅡ：急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ；SOFA：序贯器官衰竭评估评分；CVVH：连续性静脉-静脉血液滤过 | ||||
两组CVVH治疗血流速均常规设置在150 mL/min，治疗结束时较开始时无明显调整。治疗开始和结束时，对照组TSC用量均显著低于研究组，而碳酸氢钠用量均显著高于研究组（P均＜0.05，表 2）；对照组内治疗结束时碳酸氢钠流速为25.3（0~32.8）mL/h，显著低于开始时的55.5（31.3~53.1）mL/h（P＜0.05）。对照组治疗开始和结束时置换液和总流出液流速与研究组差异无统计学意义（均P＞0.05），但研究组内治疗结束时置换液和总流出液流速均低于治疗开始时（均P＜0.05）。两组钙剂流速在治疗开始和结束时均差异无统计学意义（均P＞0.05）。
| 指标 | 对照组（n=42） | 研究组（n=44） | |||
| 开始 | 结束a | 开始 | 结束a | ||
| CVVH参数 | |||||
| 血流量（mL/min） | 150.0±0 | 150.0±0 | 150.0±0 | 150.0±0 | |
| 枸橼酸流速（mL/h） | 195.3±11.5b | 194.6±11.3* | 251.8±5.6 | 253.8±8.2 | |
| 置换液流速（mL/h） | 1973.8±212.6 | 2036.2±232.5 | 2020.6±82.3 | 1957.6±122.3c | |
| 总流出液流速（mL/h） | 2332.6±216.5 | 2375.5±232.5 | 2430.6±78.2 | 2338.4±108.2c | |
| 碳酸氢钠流速（mL/h） | 55.5（31.3-53.1）b | 25.3（0-32.8）bc | 0（0） | 0（0） | |
| 10%葡萄糖酸钙（mL/h） | 8.6±2.7 | 8.2±2.4 | 9.4±1.8 | 8.1±2.3 | |
| 酸碱状态 | |||||
| pH | 7.42±0.08 | 7.43±0.06 | 7.41±0.06 | 7.42±0.05 | |
| 碳酸氢盐（mmol/L） | 21.8±2.8 | 26.3±2.5*# | 21.9±2.8 | 22.1±3.5 | |
| 碱剩余（mmol/L） | -2.8（-5.6-1.1） | 1.6（-0.3-4.6）bc | -2.6（-4.3--1.2） | -1.9（-4.2-0.2） | |
| 代谢控制 | |||||
| 血清肌酐（μmol/L） | 302.3（142.6-386.9）b | 211.7（89.5-272.3）c | 428.6（198.5-462.5） | 193.2（112.3-261.3）c | |
| 血尿素氮（mmol/L） | 14.9（9.1-23.1） | 13.0±7.2b | 14.9（9.9-24.1） | 7.8±4.8c | |
| 钠（mmol/L） | 136.5±6.2 | 138.7±4.2b | 137.2±4.2 | 135.9±3.8 | |
| 钾（mmol/L） | 4.4±0.7 | 3.8±0.6c | 4.4±0.6 | 3.8±0.4c | |
| 血清总钙（mmol/L） | 2.3±0.3 | 2.5±0.3c | 2.2±0.3 | 2.5±0.3c | |
| 血清离子钙（mmol/L） | 1.1±0.2 | 1.2±0.2 | 1.1±0.2 | 1.1±0.1 | |
| 注：a CVVH结束时的数据来源于当天的平均值；与研究组同时间点比较，bP＜0.05; 同组治疗结束时与开始时比较，cP＜0.05 | |||||
酸碱平衡方面，虽然治疗开始和结束时两组血pH值差异无统计学意义，但对照组治疗结束时碳酸氢根和碱剩余均显著高于研究组治疗结束时，亦显著高于本组治疗开始时（P均＜0.05）。代谢控制方面，对照组治疗开始时血肌酐为302.3（142.6~386.9）μmol/L，显著低于研究组的428.6（198.5~462.5）μmol/L；治疗结束时研究组血肌酐与对照组差异无统计学意义，但显著低于研究组开始治疗时（P＜0.05）。研究组治疗结束时血尿素氮显著低于本组开始治疗时和对照组同时间点（均P＜0.05）。对照组治疗结束时血钠显著高于研究组同时间点，而两组治疗结束时血钾均显著低于本组治疗开始时（均P＜0.05）。对照组血清总钙和s-iCa与研究组差异无统计学意义，但两组治疗结束时血清总钙均高于本组治疗开始时（均P＜0.05）。
研究组代谢性碱中毒的发生率为2.3%，显著低于对照组的30.9%（P < 0.001，表 3），两组代谢性酸中毒发生率差异无统计学意义。研究组中有3例CVVH治疗过程中额外使用了碳酸氢钠，研究组治疗期间平均碳酸氢钠使用量为0（0~5.6）mL，显著低于对照组15.3（8.3~24.3）mL。对照组的滤器寿命为(36.4±19.2)h，显著低于研究组的51.2±17.6（P < 0.001），而对照组c-iCa水平显著高于研究组[(0.41±0.08) mmol/L vs. (0.32±0.09)mmol/L，P < 0.01]。Kaplan-Meier生存分析表明研究组的滤器寿命更长（log-rank，P= 0.018）（图 2）。对照组71.4%患者因滤器凝血停止CVVH治疗，显著高于研究组的36.4%；研究组因治疗达标停止CVVH占45.5%，显著高于对照组的9.5%（P均＜0.05）。两组均未发生CVVH治疗相关出血和枸橼酸蓄积事件，对照组患者28 d病死率为28.6%，与研究组29.5%相比，差异无统计学意义。图 2两组滤器寿命的Kaplan-Meier生存曲线
| 指标 | 对照组 （n=42） |
研究组 （n=44） |
检验值 | P值 |
| 代谢性酸碱平衡紊乱（n, %） | ||||
| 代谢性碱中毒 | 13（30.9） | 1（2.3） | 6.326 | < 0.001 |
| 代谢性酸中毒 | 2（4.7） | 3（6.8） | 2.321 | 0.092 |
| 碳酸氢钠使用量（mL/h） | 15.3（8.3-24.3） | 0（0-5.6） | 4.653 | 0.002 |
| 滤器使用时间（h） | 36.4±19.2 | 51.2±17.6 | 6.216 | < 0.001 |
| 停止CVVH的原因（n, %） | ||||
| 滤器凝血 | 30（71.4） | 16（36.4） | 5.462 | < 0.001 |
| 血滤管堵塞 | 1（2.3） | 3（6.8） | 0.822 | 0.326 |
| 72 h后按计划更换 | 5（11.9） | 5（11.4） | 0.175 | 0.976 |
| 临床目标达成 | 4（9.5） | 20（45.5） | 5.081 | < 0.001 |
| 死亡 | 2（4.8） | 2（6.8） | 0.511 | 0.562 |
| 滤器后游离钙离子（mmol/L） | 0.41±0.08 | 0.32±0.09 | 5.822 | < 0.001 |
| 28 d病死率（n, %） | 12（28.6） | 13（29.5） | 0.264 | 0.852 |
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| 图 2 两组滤器寿命的Kaplan-Meier生存曲线 Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of two groups of filter life |
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本研究表明，在接受CVVH联合RCA治疗的相对稳定的患者中，当总流出液与TSC流速配比合适时[（9~10）：1]，枸橼酸在体内代谢产成的碳酸氢根能满足置换液中碱基的需求，一般无需再额外添加碳酸氢钠，在保证抗凝效果和电解质稳定的同时，明显减少代谢性碱中毒的发生率。
近年来，RCA在CRRT中的应用在国内逐渐普及。在血液净化治疗中，枸橼酸通过滤器部分清除（约20%~25%），剩余的进入体内通过三羧酸循环代谢后，每1分子枸橼酸可转化为3分子碳酸氢钠。在置换液常规补充碳酸氢钠的情况下，这一代谢特征是CRRT采用RCA常导致代谢性碱中毒的主要原因[9-11]。RICH研究虽然显示RCA较肝素抗凝显著延长了CRRT的滤器寿命，但严重代谢性碱中毒发生率显著高于肝素抗凝组[4]。此时，常常需要降低置换液中碳酸氢根的浓度以纠正代谢性碱中毒[12]。虽然与肝素抗凝相比，RCA时碳酸氢钠的用量已显著减少，但目前置换液额外使用碳酸氢钠仍是常规[13]。截止目前，本研究是首个探索利用RCA完全替代置换液中碱基的研究，其结果为临床优化使用RCA和CVVH提供了一定的理论依据。
2023年Di Mario等[14]发表的研究提出了一种简化法RCA方案，将18 mmol/L的枸橼酸与无钙的碳酸氢盐置换液（含HCO3- 22.0 mmol/L）混合，个体化调整枸橼酸用量。该研究中患者未出现代谢性酸中毒或碱中毒，血电解质水平稳定，且未引起枸橼酸蓄积，实现了抗凝与酸碱/电解质平衡的双重目标，这表明枸橼酸代谢产生的HCO3-可以部分替代传统置换液中的碱基来源。唐晗琪等[6]研究不仅发现枸橼酸流速是代谢性碱中毒的危险因素，还提出在未应用碳酸氢钠且未发生代谢性碱中毒的患者中，枸橼酸和总流出液流速存在一个1:10的线性关系。本研究在此基础上，创新性提出“动态总流出液-TSC比率”策略，利用RCA代谢成的碳酸氢根作为置换液碱基全部来源，从而突破传统CRRT碱基补充模式，简化临床应用。本策略实现的前提是在保证治疗剂量（与置换液流速直接相关）的基础上，TSC流速的上调。
虽然RCA在CRRT中的应用在国内越来越普及，但在2023年《CRRT局部枸橼酸抗凝管理：中国急诊医师共识》发布前，国内并无RCA专门的指南和共识指导临床。不同机构RCA具体用法常常不同，但由于对机体枸橼酸代谢能力和枸橼酸蓄积的顾虑，前期多数机构在CRRT时将体外血液枸橼酸浓度控制在2.5~3 mmol/L[15-17]，从而常将TSC的用量上限设定为200 mL左右（如本研究中的传统方案）。然而，近年来研究发现在不存在严重缺氧、低灌注和乳酸酸中毒等情况下，机体对枸橼酸具有良好的代谢能力[18]。多项研究亦显示出在肝功能障碍甚至肝衰的患者中仍然可以安全地使用RCA，发生并发症的风险并未显著增加[19-20]。因此，体外血液枸橼酸浓度控制在4 mmol/L是安全可行的[21]，这在共识中也得到了确认和体现。更大剂量的TSC保障了抗凝的效果，同时总流出液与TSC流速配比在[（9~10）：1]时，可有效保证总流出液流速，从而保障了CVVH的治疗剂量。
本研究中研究组TSC流速显著高于对照组，而c-iCa显著低于对照组，这共同导致了研究组滤器寿命较对照组提升40.6%，更长的滤器寿命导致研究组治疗结束时更低的血肌酐和尿素氮。对照组c-iCa为（0.41±0.08）mmol/L，亦提示既往传统的RCA方案枸橼酸流速的不足，这也与对照组中更多的滤器凝血和更低的CRRT治疗目标达成相关。本研究中两组治疗结束时血清总钙均高于本组治疗前，分析原因考虑与10%葡萄糖酸钙流速高于预定方案有关。本机构既往使用自配无钙置换液，后使用商用含钙置换液，含钙置换液的使用显著降低了外源性补充钙的剂量，这也是后继临床中需要注意的事项。
本研究存在以下局限性：（1）本研究中研究组患者主要来源于急诊ICU，对照组主要来源于综合ICU，对照组基线肌酐明显高于研究组，这可能与两个ICU选择CRRT上机时机有差异相关，除血肌酐外其他参数及反应病情严重程度指标两组均差异无统计学意义，提示两组具有可比性。但回顾性设计相关的选择偏倚可能无法完全消除，后继可进行前瞻性研究；（2）样本量较小且为单中心数据；（3）RCA完全作为置换液碱基来源，仅适用于病情相对稳定的患者，如存在明显酸碱平衡紊乱、严重休克、乳酸酸中毒等仍可能需要补充外源性碳酸氢钠，但病情趋于稳定后仍可以使用RCA完全替代策略；（4）本研究仅观察了CVVH模式，其他CRRT模式是否适用值得进一步探索。总之，本研究发现在相对稳定患者中，RCA作为CVVH置换液碱基独立来源是安全有效的，保证抗凝效果的同时可有效维持水电解质酸碱平衡稳定，值得临床进一步探索应用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王亚超：研究设计、研究实施、统计学分析、论文撰写；曹鹏、王兵侠：研究实施、数据收集与整理；谈定玉：研究设计、研究指导、数据整理、论文修改；徐军：研究指导、论文修改
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