创伤性颅脑损伤（TBI）是一个全球范围内的公共卫生问题，据统计，全世界每年有超过一半的人口可能发生过颅脑损伤。TBI除了高发生率以外，还具有高致死率、高致残率等特点，为患者、家庭及社会带来了沉重的负担^[1]。当前，已有许多生物标志物应用于TBI，其中，S100β蛋白自从在1965年由Moore等首次从牛脑中分离获得后，逐渐应用于临床并取得了良好的进展，尤其在颅脑损伤方面，受到了广泛的关注^[2]。然而，S100β蛋白作为一种间接检测颅脑损伤的生物标志物，也会受到一些其他因素的影响，存在有一定的局限性。本文将从S100β蛋白应用于TBI后的优势与不足综合探讨其临床应用价值，并通过当前研究进展予以综述，以期对临床工作提供新的思路和帮助。

1 S100β蛋白概述 1.1 S100β蛋白的结构、合成、释放和代谢

S100β蛋白是一种只有10.4 kDa的蛋白，属于EF-hand型低相对分子质量酸性钙结合蛋白，因其在中性PH条件下能溶于100%饱和硫酸铵溶液而得名，主要在中枢神经系统的星形胶质细胞终足以及周围神经系统的schwann细胞合成和释放^[3]。该蛋白主要在肾脏中代谢并随尿液排出，且几乎不受性别以及昼夜节律的影响。

1.2 S100β蛋白的调控

S100β蛋白的表达受到复杂的转录调控，其基因位于染色体的21q22.2~21q22.3区域。在基因的5’上游区域包含正性和负性两种调控元件，负性调控元件位于基因的更遥远的-4437/-1012上游区域，当负性调节因子占主导地位时，通过特定转录因子与启动子的结合、某些miRNA与3’非翻译区结合以及细胞外信号通过MAPK或Wnt/β-catenin通路等作用，导致S100β蛋白基因转录受到抑制^[4]。在中枢神经系统内，星形胶质细胞的负性调节受到抑制，因此，相较人体其他细胞，其S100β蛋白含量更高。S100β蛋白的正性调节受多种因素的影响，除了脑损伤后破损胶质细胞释放的s100β蛋白本身就能促进星形胶质细胞的增殖外，IL-1、IL-6、TNF-α以及FGF-2等细胞因子具有同样的作用^[5]。

1.3 S100β蛋白的功能

S100β蛋白在脑内表达含量极高，占到全身总数的96%，生理状态下，具有神经营养作用，可以促进神经细胞的增殖、分化、基因表达以及细胞凋亡。同时，作为一种钙结合蛋白，也参与了细胞内外钙离子的调节，在维持钙稳态方面扮演着重要角色^[6]。也有研究发现，S100β蛋白在学习记忆、认知功能等方面发挥一定作用，并且可以促进脑的发育^[7]。但是，当S100β蛋白超过生理浓度时，S100β蛋白作为一种神经炎症因子，通过激活免疫反应、产生氧化应激、促进细胞骨架破坏、激活多种导致细胞破坏的信号通路等方式，可以产生神经毒害作用，导致神经系统功能紊乱，并加速神经系统的恶化^[8]。

2 S100β蛋白在临床中应用于TBI的优势

S100β蛋白在正常成人血清中含量小于0.2 ng/mL，当神经细胞受到损伤时，大量S100β蛋白被释放到脑脊液中，并通过受损的血脑屏障进入血液，造成血清S100β蛋白含量迅速增加。S100β蛋白作为脑损伤标志物，因其具有特异性强、灵敏度高、检测迅速等特点，所以，临床医生常常通过检测血清S100β蛋白水平诊断颅脑损伤，并在TBI中取得了广泛的应用。

2.1 轻度TBI的早期诊断

在急诊及门诊遇到的TBI患者中，大部分为轻度TBI（mTBI），例如：脑震荡、弥漫性轴索损伤（DAI）等，约占整个TBI病例中的70%~85%^[9]。由于该类患者受伤较轻，通常缺乏明显的症状和体征，因此，目前诊断mTBI主要依赖于患者的症状描述以及CT、MRI等影像学检查，前者主要依靠询问患者有无恶心、头晕、逆行性遗忘等症状来进行诊断，但主观性强，缺乏客观的诊断依据，而后者成本高昂、耗时，并且未必能发现异常。作为补充和替代，可以通过检测患者血液中的S100β蛋白水平来进行mTBI的诊断^[10]。在Hubertus等^[11]的一项回顾性研究中发现，血清S100β蛋白浓度不仅在脑震荡的患者中升高，而且在无症状的脑震荡患者中也显著升高。同样，在Oris等^[12]的几项研究中证实，血清S100β蛋白水平与MRI、CT异常的DAI之间存在着显著相关性，可见S100β蛋白是检测颅内损伤的敏感生物标志物，可以作为急诊mTBI患者筛查的工具，甚至比CT更加敏感，在mTBI患者的诊断中，具有重要的临床应用价值。

2.2 减少CT的扫描次数

直至今日，CT仍被认为是排除TBI患者最有效的措施，然而，CT的过度使用已经成为一个有争议的问题，因为电离辐射的暴露会导致致命的恶性肿瘤，其发生率可高达1 / 1000，额外的CT扫描成了mTBI患者增加患癌风险的重要因素^[13-14]。如上所述，S100β蛋白在mTBI的诊断中，可以替代部分依赖头颅CT诊断的mTBI患者，如果血清S100β蛋白没有到达诊断TBI的阈值，将没有必要行头颅CT检查。已有相关研究显示，S100β蛋白的临床应用可能会减少30%的CT扫描次数^[15]，这无疑弥补了传统决策中运用CT诊断mTBI的不足。

2.3 评估患者的预后以及颅脑损伤程度

TBI的预后受多种因素影响，包括伤情的严重程度、患者的年龄、合并症、伤后处理的及时性以及康复治疗的质量等，因此，其预后评估是临床工作中的一个重要环节，它有助于医生制定诊疗计划、预测患者恢复情况以及为患者和家属提供预后信息。当前，评估TBI预后的方法众多，其中，S100β蛋白在TBI的预后评估中扮演着重要角色。Ma等^[16]检测不同程度损伤的TBI患者受伤后1~3 h和4~12 h的血清S100β蛋白发现，重度TBI组S100β蛋白的表达水平显着高于轻度TBI组，并且在6个月后随访时发现，血清S100β蛋白浓度显著升高的TBI患者预后不良的比率明显增高。考虑随着TBI患者受到的损害越大，神经细胞以及血脑屏障受损也会越严重导致。血清S100β蛋白在评估TBI患者的预后及颅脑损伤程度等方面发挥着重要作用，其表达水平增高虽然不能作为TBI患者不良预后的独立预测因素，但是，通过联合其他生物标志物的检测以及评估方法，可以显著提高预后评估的可靠性和准确性，仍然具有重要的应用价值。

2.4 预测血肿扩大

血肿扩大是指脑内血肿体积增加的现象，据统计，在TBI中，有38%~63%的患者受到了血肿扩大的影响^[17]。及时发现血肿扩大，对患者的预后评估、手术时机有着重要意义。杨丽珍等^[18]监测住院TBI患者血清S100β蛋白水平发现，血肿扩大组发病后第1天和第7天的血清S100β蛋白水平均比血肿未扩大组更高，这也提示了住院期间TBI患者再次出现S100β蛋白水平高峰时，应行头颅CT检查，及时发现是否出现了血肿扩大。

3 S100β蛋白在临床中应用于TBI的不足

对于单纯性颅脑损伤而言，S100β蛋白作为神经损伤的特异性标志物，在TBI的临床应用中，具有重要意义。然而，大部分TBI患者合并有其他并发症，S100β蛋白测定作为一种间接诊断的依据，难免受到多种因素的影响。

3.1 继发脑梗死患者

当TBI发生时，由于血肿的机械性压迫、血管痉挛、本身凝血功能障碍引起血栓等因素，可以造成脑组织供血不足，引发创伤后脑梗死（PTCI）。PTCI是TBI后严重的并发症之一，约占整个TBI的13%左右^[19]。住院期间，TBI患者本身就会出现意识、肢体活动等障碍，在加上镇静剂的使用，使得在临床诊治中很难判断PTCI的发生，尤其在中、重度TBI患者中更难发现。S100β蛋白作为神经损伤后的特异性标志物，在TBI后继发性损伤的诊断中确实起到了重要作用。虽然在Xu等^[20]的研究中发现，当患者发生脑梗死时，血清S100β蛋白会增高，且这种升高与脑梗死的严重程度、治疗效果及预后评估密切相关，但有趣的是，S100β蛋白并不能作为诊断PTCI有价值的生物标志物，因为S100β蛋白在PTCI的诊断中存在一定的滞后性，在Dassan等^[21]的研究中，其研究结果证明急性缺血性脑损伤后血清S100β蛋白水平不会立即升高，并在症状出现后的第3天左右浓度才会达到峰值，并且，由于TBI与PTCI均会使血清S100β蛋白升高，两者存在共同作用，因此，在PTCI的诊断中，无论是灵敏性还是特异性，S100β蛋白作为神经损伤标志物的诊断价值有限。

3.2 合并肝损伤患者

一项针对S100β蛋白在肝性脑病患者的临床对照研究表明，肝损伤患者血清S100β蛋白浓度高于健康者，且在肝性脑病患者中血清S100β蛋白浓度会进一步升高^[22]。当发生肝损伤时，星形胶质细胞处于激活和肿胀状态，并且会使血脑屏障的通透性增加，使得S100β蛋白过多进入血液。在颅脑损伤患者的收治中，除了本身肝硬化以及肝性脑病跌倒导致的TBI以外，在治疗过程中难免使用镇静、镇痛、脱水、抗生素等肝毒性药物引起TBI患者肝损伤，同时，在颅脑损伤的早期本身就可以诱发急性肝损伤，使得血清S100β蛋白的检测受到影响^[23]。

3.3 合并骨折患者

当前，虽然没有具体的统计数据显示TBI合并骨折的确切发生率，但在临床的诊治中，TBI患者合并骨折的情况并不少见，特别是重度TBI患者更可能合并骨折。在最近的一项对照性实验中发现，在招募的伴有或不伴有颅骨外骨折的轻、中度创伤性颅脑损伤患者的总样本中，伴有骨折的患者血清中S100β蛋白水平均显著高于无骨折患者，这可能因为S100β蛋白从软骨细胞中释放导致^[24]。同时，骨折患者因疼痛导致应激，神经细胞的过度表达也会增加患者的血清S100β蛋白水平^[25]。因此，TBI合并骨折的患者，在临床预后、病情严重程度评估等方面，血清S100β蛋白作为生物标志物的临床应用不免受到质疑，尤其是伴有脊柱骨折的患者^[26]。

3.4 合并肿瘤患者

当前，S100β蛋白在癌症中的表达和作用引起了广泛关注，以有多项研究证明，它们与多种癌症中的表达失调、侵袭和转移密切相关。如前所述，S100β蛋白存在于中枢及周围神经系统，但除此之外，非神经细胞也有少量的表达，如脂肪细胞、软骨细胞和黑色素细胞等。在恶性黑色素瘤中，S100β蛋白的检测在分期、发展、转移、治疗监测和预后判断方面的价值越来越受到人们的重视，在Garbe等^[27]研究中发现，S100β蛋白在黑色素瘤中的表达通常增多，并且与其侵袭性和预后密切相关。在乳腺癌中，S100β蛋白水平也会受到影响，在以往的研究中，S100β蛋白在乳腺癌中有较高的表达率，正常乳腺组织中无表达^[28]，然而，在Yen等^[29]的研究中，S100β蛋白在乳腺癌患者中的表达水平相对较低，这可能与S100β蛋白可以与P53蛋白C端相互结合减少抑癌作用有关^[30]。而在其他癌症患者当中，S100β蛋白的水平同样受到影响，例如：肺癌出现脑转移患者血清S100β蛋白水平明显升高，而S100β蛋白作为神经胶质细胞来源，在胶质瘤中的表达同样增高^[31-32]。因此，当TBI发生后，合并有相关癌症的患者，S100β蛋白在其临床应用中的准确性需要重新考量。

3.5 合并神经退行性病变患者

随着我国老龄化人口的快速上升，老年TBI患者的发生率在整个TBI患者中占比越来越高^[33]。神经退行性病变是一组影响老年人神经系统的疾病，当前发病率较高的类型主要包括帕金森病（PD）和阿尔兹海默症（AD），当老年TBI患者合并该类基础病变时，血清S100β蛋白水平的检测同样会受到影响。

帕金森病（PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等，这也使得PD患者更容易跌倒，从而导致TBI的发生。在Jiang等^[34]的一项对照研究中发现，PD患者血清S100β蛋白水平明显高于健康对照组，尤其是PD合并抑郁症的患者，这可能和PD患者星形胶质细胞的激活促进S100β蛋白的释放有关。同样，在AD患者中，也有研究显示，血清S100β蛋白水平显著升高，且与其认知功能、病程进展有着紧密联系^[35-36]。因此，当TBI患者合并该类基础疾病时，S100β蛋白在TBI患者中的早期诊断、损伤程度、预后评估等方面必然受到影响。

3.6 轻度颅脑损伤患者中可以存在假阴性结果

如上所述，S100β蛋白在mTBI的诊断中具有重要价值，然而，S100β蛋白作为诊断mTBI的一种间接生物标志物，在其临床应用方面难免有一定的局限性^[37]。S100β蛋白虽然属于小分子蛋白质，但是在生理状态下，是不能自由通过血脑屏障的。小部分mTBI患者，血脑屏障的损伤程度较为轻微，神经胶质细胞释放的S100β蛋白极少透过血脑屏障进入血液循环，达不到血清检测的阈值，造成假阴性结果^[38]。当然，面对mTBI患者，虽然也可以通过腰椎穿刺等方法检测脑脊液中S100β蛋白含量来诊断是否发生了脑损伤，但是，该类mTBI患者，往往可以自行恢复，不需要住院及治疗，通过检测脑脊液S100β蛋白含量等有创手段来诊断mTBI，不免显得多余，因此，除了科研以外，在临床工作中应用极少^[39]。总的来说，轻度脑损伤时血清S100β蛋白的检测可以作为临床诊断的辅助手段，但其阴性结果并不能完全排除脑损伤的可能性，需要结合临床症状和其他检查结果来进行综合评估。

4 小结与展望

 血清S100β蛋白是判断中枢神经系统损害非常敏感的指标，当前，在TBI的辅助诊断、预后评估等方面具有广泛的应用，有着重要的参考价值。斯堪的纳维亚神经创伤委员会（SNC）早在指南中建议使用血清S100β蛋白测量水平作为颅脑损伤的生物标志物，并在后续的研究中不断验证和优化了这一推荐。虽然，诊断颅脑损伤的金标准是术中所见以及CT、MRI等影像学检查，血清S100β蛋白的测定作为一种辅助手段，在TBI的应用方面难免受到一些因素的影响，但是，仍然不能否认其临床应用价值。

当然，S100β蛋白在TBI的应用还需要进一步的研究来优化其在临床实践中的使用，例如：合并其他影响因素时确定最佳的阈值水平、通过其他生物标志物的联合使用提高检测的特异性和阳性预测值等。总之，S100β蛋白在TBI的临床应用中有着重要参考价值，在未来的研究中也极具广泛的潜力，一种理想生物标志物的应用，可以为患者提供更加精准的医疗服务。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突