心脏骤停（cardic arrest, CA）致死、致残率高，是严重威胁人民群众生命健康的重大公共卫生问题之一。CA首次监测心律中，心室颤动（ventricular fibrillation, VF）和无脉性室性心动过速（pulseless ventricular tachycardia, pVT）被称为“可电击心律”，表现为可电击心律的CA患者，其存活率和神经功能预后均显著优于不可电击心律（无脉电活动及心室停搏）患者^[1]。可电击心律CA患者如能获得及时有效的心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）和电除颤，终止VF/pVT并自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）的可能性较大。但仍有几乎一半的患者对除颤无反应或除颤后VF/pVT反复发作（称为难治性VF/pVT）^[1-3]，导致救治困难、患者预后较差^[4]。对于难治性VF/pVT的CA患者，目前国际指南推荐应用胺碘酮或利多卡因两种抗心律失常药物治疗，以辅助提高除颤成功率并减少心律失常的复发风险^[5-6]。

利多卡因是IB类抗心律失常药物，通过轻度阻断Na⁺通道，促进K⁺外流缩短动作电位时长，抑制心肌细胞舒张期除极，降低心室肌及传导纤维的自律性及兴奋性，相对地延长有效不应期，发挥抗心律失常作用。胺碘酮是以第Ⅲ类作用为主的广谱抗心律失常药物，它的作用机制较复杂，有非高度选择性阻断钠、钙、钾通道和非竞争性α肾上腺素能受体、β肾上腺素能受体阻断作用，以及对甲状腺功能的复杂影响^[7-9]。但两种药物在治疗难治性VF/pVT的CA中哪种更优以及是否可以改善中长期存活和神经功能预后，仍存在较大争议，不利于临床救治工作的有效开展。本文系统梳理了利多卡因与胺碘酮在CA救治中的证据发展以及与之相对应的指南推荐的历史演变（见图 1），以明确研究进展、发现知识缺口，探索进一步的研究方向，寻找改善患者预后的有效方案。

1 循证研究进展与指南推荐历史演变

由于院外心脏骤停（out of hospital cardiac arrest, OHCA）与院内心脏骤停（in hospital cardiac arrest, IHCA）人群特点、骤停病因、救治流程、用药时机、证据丰富程度等方面存在明显差异^[10-11]，本文将从OHCA和IHCA两个角度对相关内容进行总结（见表 1）。

1.1 利多卡因与胺碘酮在OHCA救治中的证据演变与进展

利多卡因自20世纪50年代上市以来至21世纪初，虽然没有在CA领域明确的证据支持，但其传统上被用作治疗难治性VF/pVT的首选药物^[12-14]。胺碘酮自20世纪90年代被用于治疗难治性VF/pVT，但因其当时价格相对较高、给药过程相对繁琐（须现用现配且配制过程耗时较长）等缺点^[13]，限制了其在临床的应用。

1999年ARREST研究的出现，为胺碘酮在难治性VF/pVT治疗中的有效性提供了有力的证据^[15]。这项随机对照试验（randomized control trial, RCT）将504例接受3次或3次以上除颤后仍VF/pVT的OHCA患者随机分配至胺碘酮组或安慰剂组。研究发现，与安慰剂组相比，胺碘酮组患者的入院存活率更高（34% vs. 44%，P =0.03）。虽然没有比较两组之间存活出院率以及神经功能预后方面的差异，但这是该领域首个高质量RCT研究，为后续指南更新提供了重要依据。

基于ARRTST研究，2000年《美国心脏协会（American Heart Association, AHA）心肺复苏与心血管急救指南》（以下简称“AHA指南”）将胺碘酮作为至少一次除颤后VF/pVT仍持续或复发的CA患者的首选抗心律失常药物[推荐级别（class of recommendation, COR）：Ⅱb]，同时利多卡因仍可作为此类患者的治疗药物，但支持其有效性的证据不足（COR：未确定）^[13]。

2002年发表的ALIVE研究直接对比了利多卡因和胺碘酮在难治性VF/pVT的CA患者中的有效性^[16]。该RCT将347例3次除颤后仍VF/pVT的OHCA患者随机分配至利多卡因或胺碘酮治疗组，结果显示胺碘酮组患者的入院存活率显著高于利多卡因组（22.8% vs. 12%，P =0.009）。研究还发现，从医护人员被派往CA现场至用药间隔小于中位时间（24 min）患者的入院存活率显著高于间隔大于中位时间的患者（21.4% vs 12.7%，P =0.04），这表明此类患者越早使用抗心律失常药物则获益的可能性越大，因此CA救治中抗心律失常药物使用的时机可能影响患者预后。

ALIVE研究与上述ARREST研究均为高质量RCT研究，且均纳入了≥3次除颤仍VF/pVT时用药的成人患者，结论均为胺碘酮改善短期存活效果更优，为胺碘酮在CA患者的复苏早期的有效性提供了有力依据。但两项研究均未纳入存活出院率、神经功能预后变量探究患者的中长期预后，用药剂量也不尽相同（ARREST研究为固定300 mg胺碘酮或安慰剂；ALIVE研究为胺碘酮5 mg/kg或利多卡因1.5 mg/kg，如VF/pVT持续存在，则给予第二剂药物）。

基于以上证据，2010年AHA指南指出：胺碘酮已被证明可增加难治性VF/pVT的CA患者入院前的短期存活率，当患者的VF/pVT对CPR、除颤、血管加压素均无反应时，可以使用胺碘酮[推荐级别：Ⅱb，证据级别（level of evidence, LOE）: A]，如果没有胺碘酮，可以考虑使用利多卡因（COR; Ⅱb, LOE: B）^[17]。但此时还并没有足够的证据推荐在难治性VF/pVT的CA患者中使用利多卡因。

2013年Kudenchuk等^[18]在一项纳入1 721例VF/pVT的OHCA患者的多中心回顾性队列研究中发现，在患者ROSC后预防性应用利多卡因与不使用该药相比，虽然未能显著提高患者的存活出院率（46.8% vs. 45.3%，P =0.65），但可显著降低患者的VF/pVT复发率（27.8% vs. 46.3%，P＜0.01），且未发现用药会对患者产生危害的证据。虽然本研究为观察性研究，证据质量不及上述RCT，但本研究提供了骤停救治中应用利多卡因可能有效的证据，同时说明ROSC后预防性应用抗心律失常药物也可能有效。

结合了此项研究结论，2015年AHA指南中更新：在初始VF/pVT的CA患者ROSC后，应用利多卡因可能有利于降低VF/pVT的复发率（COR: Ⅱb, LOE: C-LD）^[19]。

2016年发表的ROC-ALPS研究是一项随机、双盲、多中心RCT，将至少经过1次除颤后持续性或复发VF/pVT的3 026例OHCA患者随机分配到胺碘酮组（974例）、利多卡因组（993例）或安慰剂组（1 059例）中^[20]。研究根据患者体重决定使用1剂或者2剂药物，如注射后VF/pVT仍持续，则给予第3剂。结果显示，三组存活出院率两两对比均差异无统计学意义（24.4%、23.7%、21%），神经功能预后良好出院率也相似（18.8%、17.5%、16.6%）。但对比安慰剂，利多卡因显著提高了患者的ROSC率（39.9% vs. 34.6%，P =0.01），胺碘酮则并未发现这一现象（35.9% vs. 34.6%，P =0.52）。此外，本研究结果具有一定异质性：在旁观者目击的CA患者亚组中，胺碘酮组（27.7%）、利多卡因组（27.8%）患者的存活出院率均显著高于安慰剂组（22.7%）（P < 0.05），但胺碘酮组和利多卡因组之间差异无统计学意义（P = 0.97），而在无旁观者目击的患者中则没有发现这一现象。由于旁观者目击患者从CA到治疗的间隔明显短于未目击患者，因此本项研究为抗心律失常药物使用的时机可能会影响药物疗效及患者预后再次提供了重要证据。作者也仍建议对难治性VF/pVT的CA患者应积极使用抗心律失常药物治疗。

ROC-ALPS研究与此前RCT相比，有着探究患者中长期预后、样本量更大、纳入患者范围更广（至少一次除颤后仍VF/pVT的患者）等优点，填补了利多卡因与胺碘酮对CA患者中长期存活结局影响的高质量证据的空白。

在ROC-ALPS研究发表同年，有研究^[21-22]对此前3项RCT研究（ARREST、ALIVE、ROC-ALPS研究）和多项观察性研究进行荟萃分析后发现，胺碘酮与安慰剂相比可显著提高入院存活率，但是并不能改善患者的存活出院率或神经功能预后^[21-22]。来自日本的一项回顾性队列研究（DPC数据库）在纳入了3 951名难治性VF/pVT的OHCA患者分析后也发现，接受胺碘酮或利多卡因治疗的患者的入院存活率与存活出院率均差异无统计学意义^[23]。

以ROC-ALPS研究为主要依据，2018年AHA指南指出：胺碘酮与利多卡因都显著提高了患者的入院存活率，却并没有显著改善患者的存活出院率和神经功能预后，但是它们在旁观者目击的CA患者亚组中均显著提高了患者的出院存活率。指南给予了利多卡因与胺碘酮同等推荐等级（COR: 2b, LOE: B-R），建议在三次除颤、静推肾上腺素无效后，给予胺碘酮/利多卡因静推或骨髓腔内注射^[24]。

2020年一项研究对ROC-ALPS研究患者给药通路进行亚组分析显示，胺碘酮、利多卡因组患者静脉注射（IV）的效果与骨髓腔内注射（IO）的入院存活率（胺碘酮：48.7% vs. 35.4%，利多卡因：48.4% vs. 43.2%）、存活出院率（胺碘酮：25.9% vs. 19.3%，利多卡因：24.6% vs. 20.6%）、神经功能预后良好出院率（胺碘酮：20.1% vs. 14.2%，利多卡因：18.6% vs. 13.8%）, 差异均无统计学意义^[25]。此研究结论与此前指南推荐一致，均指出给药通路不会影响抗心律失常药物在CA救治中的疗效。

此后，又陆续发表了多篇研究、荟萃分析为两药间的比较提供了更多证据。2020年，Zhao等^[26]通过对上述RCT研究与其他5项观察性研究进行荟萃分析，发现利多卡因组患者有更高的入院存活率和存活出院率，而胺碘酮组患者有着更好的神经功能预后。Ludwin等^[27]通过荟萃分析发现两组患者在入院存活率、存活出院率、神经功能预后良好出院率都差异无统计学意义。

2023年，Rahimi等^[28]在一项回顾性队列研究中纳入了2 994例可获得治疗时间数据的难治性VT/pVF的OHCA患者，发现患者的存活出院率随着给药时间的延长而下降，且与安慰剂相比，胺碘酮在所有时间点都改善了存活出院率，而利多卡因仅在较晚的时间点（＞11 min）改善了存活出院率，神经功能预后的分析结果与之相似。同为2023年Lupton 等^[30]通过对ROC-ALPS研究与另外一项探究除颤策略的小型RCT研究^[29]中2 802名可获得CA与用药时间的难治性VF/pVT患者的分析，发现与安慰剂相比，在8 min内给予胺碘酮的患者，有更高的入院存活率、存活出院率和神经功能预后良好出院率，而早期给药利多卡因组并没有发现这一现象。两项研究进一步表明了CA救治中抗心律失常药物的疗效可能与使用时机有密切关联，并尝试探索了相关时间点。

综合上述研究结果，目前难治性VF/pVT的CA治疗中的最佳抗心律失常药物种类、给药时机以及其是否可以改善存活出院率和神经功能预后，仍不十分明确，因此后续的AHA指南并未对相关推荐进行更新，仍然沿用2018年AHA指南的推荐内容，并指出抗心律失常药物是否可联合用药也是一个知识缺口，尚未得到较为系统的解决^[31-32]。目前指南建议利多卡因或胺碘酮在3次除颤、静推肾上腺素无效后使用，利多卡因的推荐剂量为首次剂量1.0~1.5 mg/kg（IV/IO），若需第二次给药，剂量为0.50~0.75 mg/kg；胺碘酮的推荐剂量为300 mg（IV/IO），如果VF/pVT仍存在，继续予150 mg（IV/IO）。

1.2 利多卡因与胺碘酮在IHCA救治中的证据演变与进展

指南对于两种药物的推荐，并未区分是针对OHCA还是IHCA。目前难治性VF/pVT的CA患者抗心律失常药物应用证据几乎全部来自OHCA人群^[33-35]，对IHCA的研究证据较为匮乏，截至目前仅检索出以下三项针对成人IHCA患者的观察性研究。

2006年的一项多中心回顾性队列研究纳入了194名接受利多卡因、胺碘酮或两者联合治疗的VF/pVT的成人IHCA患者，结果显示：胺碘酮组、利多卡因组、联合用药组24 h存活率差异无统计学意义（55%、63%、50%）。研究还发现胺碘酮组骤停发生至给药间隔时间比利多卡因组晚8 min（P < 0.001），这也表明了胺碘酮给药过程比利多卡因耗时更长^[36]。虽然此项研究存在样本量较小、未限定患者用药时机等局限性，但其较早探索了IHCA中抗心律失常药物疗效，对此后IHCA患者的救治有一定指导意义。

2020年发表的一项纳入130例初始VF/pVT且至少经过一次除颤的IHCA患者的单中心、回顾性队列研究发现，胺碘酮组患者在3次除颤内终止VF/pVT的可能性比利多卡因组更高（47.8% vs. 5.9%，P =0.001），两组患者在持续ROSC率、24 h存活率、存活出院率、神经功能预后方面并差异无统计学意义^[37]。虽然此项研究存在样本量小、利多卡因组患者少（17例）等局限性，但提供了某些线索：首先，作者发现低于指南推荐的胺碘酮剂量（115~300 mg，平均剂量：190 mg）可能同样有效；此外，本项研究中骤停至给予抗心律失常药物的中位时间是9 min，明显早于ROC-ALPS研究中的时间（19.3±7.4）min，这证实了IHCA与OHCA患者发生骤停至给药时间差异具有统计学意义。

2023年发表的一项前瞻性队列研究（GWTG-R登记处），纳入了超过14 000名初始心律为VF/pVT且经过至少一次除颤的成人IHCA患者，匹配后分析发现，利多卡因组患者ROSC率（79% vs. 76.1%）、24 h生存率（62.5% vs. 59.9%）、存活出院率（46.3% vs. 43%）和神经功能预后良好率（52.5% vs. 39.4%）显著高于胺碘酮组^[38]。作者认为影响研究结果的一个重要因素是：利多卡因的药理作用以阻断心肌细胞钠通道为主，在治疗心肌缺血引起的室性心动过速时，可能比胺碘酮具有更好的心肌保护作用。由于目前还没有IHCA中关于利多卡因与胺碘酮对比的RCT研究出现，此项大样本量的队列研究提供了IHCA中两药对比的较高质量的循证证据^[39]。

综上所述，可以发现目前IHCA中本领域研究较为匮乏并未形成较为一致结论，因此亟需更多相关研究与更高质量证据。

2 结语与展望

以高质量RCT的结论为主要依据，目前AHA指南认为利多卡因与胺碘酮两种药物可提高难治性VF/pVT的CA患者的入院存活率，且在某些特殊情况下（如及时被发现并得到治疗）的患者中获益更多。但两者对患者出院存活及神经功能预后的影响差异并无统计学意义。最新指南对两种药物选择的优先级并没有明确指示，此后的临床研究和荟萃分析也未形成较为一致的结论。值得注意的是，目前的大多数证据来自OHCA研究，但是IHCA在人群特点、骤停病因、救治流程等方面有别于OHCA，因此探索两药在IHCA患者中的有效性及安全性十分必要。此外，抗心律失常药物预防性使用与合并用药的疗效、利多卡因与胺碘酮在CA中的最佳应用时间、IHCA中两药物疗效对比等问题仍未得到系统的解决。期待本领域更多高质量研究的开展与其他抗心律失常药物有效性的探索，给予CPR指南更多证据，指导医护人员选择最佳治疗方案来挽救更多患者的生命。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  牛旭：文章撰写；郑雯：文章修订和完善；徐峰、郑佳琪、王纯奕、蒋堂兴、陈玉国：文章审阅与修改