2025, Vol. 34
急诊的危重症患者常常需要进行持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）。CRRT利用体外滤器挽救危及生命的临床场景，如肾功能异常导致的液体过负荷、严重的电解质紊乱、氮质血症和严重酸碱平衡紊乱[1-2]。为了避免体外循环的血栓形成，CRRT过程中的抗凝尤为重要且需要密切关注。1990年左右学者提出的局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）在CRRT中的应用被证明是安全的[3]，RCA相较于肝素抗凝具有更低的出血风险及更长的滤器寿命，因此肾脏疾病：改善全球预后（Kidney Disease: Improving Global Outcome, KDIGO）指南推荐CRRT首选RCA[4-6]。
RCA方案多样性较高，指南并无统一推荐的方案[7-9]。而RCA相关的并发症也引起较多关注，包括酸碱平衡紊乱、橼酸钙螯合物（citrate-calcium complexes，CCC）蓄积和低钙血症，尤其在严重肝功能衰竭和休克等患者中[10-12]。肾功能衰竭的患者通常合并代谢性酸中毒，但应用CRRT后可发生代谢性碱中毒。RCA-CRRT中碱中毒的发生率大概在50%，而肝素抗凝的CRRT患者中碱中毒发生率大概在20%[10]。严重的代谢性碱中毒可导致细胞代谢障碍并出现神经系统症状。目前已有不少文献报道CRRT过程中代谢性碱中毒的发生[13-16]，但是较少有文献探索枸橼酸抗凝的CRRT中代谢性碱中毒的发生机制，尤其CRRT参数设置是否与代谢性碱中毒的发生关系缺乏讨论。
CRRT过程中CCC的代谢一部分通过体外滤器随废液排出，剩余部分将回到人体循环被代谢并产生碱负荷。理论上，CRRT参数包括血流速、枸橼酸流速、置换液流速或者透析液流速、废液流速这些可以影响CCC清除的参数可能会影响酸碱平衡[17]。这种理论上的关系需要进一步临床证实，如关系可以被验证，可对现有抗凝方案进一步改进以降低代谢性碱中毒的发生率。
本研究回顾性分析了一家三级医院急诊科应用RCA-CRRT出现代谢性碱中毒的患者并分析危险因素。
1 资料与方法 1.1 研究设计及研究对象纳入2017年4月至2020年4月北京协和医院急诊重症监护病房（EICU）收治所有接受RCA-CRRT治疗超过12 h的成年患者（大于18周岁）共计59名。患者根据治疗过程有无接受碳酸氢钠输注及CRRT 12 h后有无代谢性碱中毒（定义为碳酸氢根[HCO3-]浓度 > 28 mmol/L）分为4组：A组接受碳酸氢钠输注且出现代谢性碱中毒；B组未接受碳酸氢钠但出现代谢性碱中毒；C组接受碳酸氢钠输注但未出现代谢性碱中毒；D组未接受碳酸氢钠输注且未出现代谢性碱中毒。合并代谢性碱中毒患者为A组和B组患者的集合，也为研究组；未合并代谢性碱中毒患者为C组和D组患者的集合，也为对照组。
本研究为单中心回顾性研究，经医院委员会同意（北京协和医院伦理委员会审核批准，审查编号：ZS-2527）。
1.2 CRRT治疗CRRT的指征由接诊医师根据个例情况决定，包括高钾血症、液体过负荷、氮质血症等。所有纳入患者均接受RCA-CRRT治疗，均采用CVVH模式，初始治疗方案改良自Palsson和Niles的文献[18]，置换液前后稀释比例1∶1。治疗过程中规律复查动脉血气及滤器后血气以监测pH，碱剩余及离子钙，根据血气结果及研究方案临床医师调整治疗参数。
1.3 数据收集研究采集的流行病学数据包括年龄、性别、既往病史、干体重，基线及治疗12 h后的实验室检查结果包括血红蛋白浓度、红细胞压积、血小板计数、肌酐、尿素氮、血钠水平、总钙水平、离子钙水平、pH、动脉二氧化碳分压、碳酸氢根及乳酸水平，治疗参数包括血流速、枸橼酸流速、置换液流速、脱水量、废液量、碳酸氢钠输注速度及CRRT治疗剂量。治疗过程中根据临床需求每2~4 h复查化验指标并酌情调整治疗方案。图表分析方法详见图 1。
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| 图 1 研究流程图 Fig 1 Study protocol and flowchart |
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连续变量根据如果遵循正态分布以均数±标准差(x ± s)表示，偏态分布以中位数（四分位数）形式表示。计量变量使用成组t检验或Mann–Whitney U检验。分类变量以频数及百分比形式表示，并使用χ2检验或Wilcoxon's秩和检验。CRRT参数间关联采用线形回归分析。以上分析采用SPSS软件（版本23.0）。
2 结果 2.1 四组间的流行病学数据及基线实验室结果比较入选患者59例（图 1），所有患者年龄为54.6 ± 17.9岁，其中29例患者（49.2%）为男性。CRRT的主要指征包括高钾血症(n = 3; 5.1%)，液体过负荷（n = 16; 27.1%)，氮质血症(n = 40; 67.8%)。25例患者（42.4%）在CRRT 12 h后出现代谢性碱中毒，其中14人（56.0%）接受了碳酸氢钠输注，11人（57.6%）未接受碳酸氢钠输注；34例患者（57.6%）在CRRT 12 h后未出现代谢性碱中毒，其中19人（55.9%）接受了碳酸氢钠输注，15人（44.1%）未接受碳酸氢钠输注。表 1描述了所有患者的流行病学及临床特点，四组患者之间在年龄、干体重、性别和基线实验室化验包括血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、pH、HCO3-, 肌酐及尿素氮均差异无统计学意义（表 1）。
| 参数 | 12 hr代谢性碱中毒 | 12 hr无代谢性碱中毒 | P值a | ||
| NaHCO3 (n=14) | 无NaHCO3 (n=11) | NaHCO3 (n=19) | 无NaHCO3 (n=15) | ||
| 年龄(岁, x ± s) | 53±15 | 56±17 | 59±18 | 50±22 | 0.528 |
| 干体重(kg, x ± s) | 75.4±22.3 | 63.7±17.5 | 67.6±17.6 | 65.1±14.4 | 0.350 |
| 男性(人数, %) | 9(64.3) | 4(36.4) | 10(52.6) | 6(40.0) | 0.331 |
| 血红蛋白[g/L, M (Qr)] | 90[74~104] | 82[76~105] | 88[77~91] | 89[69~100] | 0.586 |
| 红细胞压积(%) | 27.6±5.6 | 25.2±4.5 | 27.3±5.5 | 26.1±6.8 | 0.700 |
| 血小板[×109, M (Qr)] | 121[45-173] | 102[60-155] | 122[84-177] | 75[31-148] | 0.763 |
| CRRT主要指征 | |||||
| 高钾血症(人数, %) | 0(0) | 2(18.2) | 0(0) | 1(6.7) | 0.908 |
| 液体过负荷(n, %) | 5(35.7) | 4(36.3) | 4(21.1) | 3(20.0) | 0.242 |
| 氮质血症(n, %) | 9(64.3) | 5(45.5) | 15(78.9) | 11(73.3) | 0.290 |
| 基线实验室化验 | |||||
| pH(x ± s) | 7.38±0.07 | 7.39±0.05 | 7.36±0.05 | 7.40±0.05 | 0.238 |
| PaCO2 (mmHg, x ± s) | 40±9 | 57±7 | 40±6 | 37±5 | 0.386 |
| HCO3- (mmol/L, x ± s) | 22.9±4.1 | 22.4±4.3 | 22.4±3.5 | 22.4±2.9 | 0.977 |
| 血钾(mmol/L, x ± s) | 3.8±0.6 | 4.3±0.9 | 4.0±0.7 | 4.3±0.8 | 0.251 |
| 肌酐[mmol/L, M (Qr)] | 276[130~547] | 257[91~547] | 341[220~581] | 308[219~555] | 0.979 |
| BUN [mg/dL, M (Qr)] | 18.0[11.4~30.9] | 25.1[9.4~28.7] | 27.1[15.1~30.2] | 19.8[15.0~30.3] | 0.389 |
| 注：aP值为四组之间比较 | |||||
经过12 h的CRRT治疗，14例患者出现代谢性碱中毒接受了[82.5(70~100)] mL/h碳酸氢钠的输注（A组）；11例患者未输注碳酸氢钠仍出现的代谢性碱中毒（B组）；19例患者输注了(55 [40~70])mL/h碳酸氢钠但未出现代谢性碱中毒（C组）；15例患者未输注碳酸氢钠且未出现代谢性碱中毒。
四组间的CRRT治疗参数差异有统计学意义：①血流速分别为A组[120 (120~132.5)]mL/min，B组[150 (130~150)] mL/min，C组[120 (110~120)]mL/min，D组[120 (120~140)]mL/min（P < 0.01）；②枸橼酸流速分别为A组[216.5 (200~232)]mL/h，B组[235 (230~238)]mL/h，C组[190 (185~200)]mL/h，D组[220 (200~228)]mL/h（P < 0.01）；③置换液流速分别为A组[2 000 (2 000~2 000)]mL/h，B组[1 600 (16 00~1 800)]mL/h，C组[2 000 (1 800~2 000)]mL/h，D组[1 800 (1 600~1 800)]mL/h（P < 0.01）；④废液流速分别为A组[2 486.5(2 397~2 540)]mL/h，B组[2 085(2 038~2 185)]mL/h，C组[2 385(2 280~2 415)]mL/h，D组[2 220(2 000~2 278)]mL/h（P < 0.01）。CRRT治疗剂量四组差异无统计学意义(P= 0.517)。
2.3 出现及未出现代谢性碱中毒的患者12 h的CRRT治疗参数比较合并（研究组）及未合并代谢性碱中毒（对照组）的患者的治疗参数之间差异有统计学意义：①血流速分别为代谢性碱中毒组[130 (205~237)]mL/min，对照组[198 (185~220)]mL/min（P= 0.043）；②枸橼酸流速分别为代谢性碱中毒组[230 (205~237)]mL/h，对照组[198 (185~220)]mL/h（P = 0.014）; ③置换液流速/枸橼酸流速比分别为代谢性碱中毒组(35.41 ± 2.57)，对照组(36.14 ± 2.86)（P = 0.005）; ④废液流速/枸橼酸流速比分别为代谢性碱中毒组(8.41 ± 1.30)，对照组(9.40 ± 1.57)（P = 0.012）。合并（研究组）及未合并代谢性碱中毒（对照组）的患者之间的碳酸氢钠输注速度、置换液流速、超滤量、废液量及CRRT治疗剂量均差异无统计学意义。
2.4 枸橼酸抗凝CRRT 12 h后代谢性碱中毒的危险因素单因素逻辑回归分析显示血流速(OR=1.052, 95% CI: 1.011~1.095; P = 0.012)、枸橼酸流速(OR= 1.059, 95% CI: 1.026~1.094; P < 0.01)与代谢性碱中毒的发生正相关，置换液流速/枸橼酸流速比值(OR= 0.563, 95% CI: 0.354~0.896; P = 0.015)及废液流速/枸橼酸流速比值(OR=0.672, 95% CI: 0.463~0.975; P = 0.036)与代谢性碱中毒负相关。多因素回归分析证实枸橼酸流速与代谢性碱中毒正相关(OR=1.088, 95% CI: 1.020~1.161; P = 0.010)（表 2）。
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
| 单因素OR (95%Cl) | P值 | 多因素OR95%Cl) | P值 | |
| 血流速 | 1.052(1.011~1.095) | 0.012 | 0.992(0.925~1.065) | 0.833 |
| 枸橼酸流速 | 1.059(1.026~1.094） | < 0.001 | 1.088(1.020~1.161) | 0.010 |
| 置换液流速/枸橼酸流速比值 | 0.563(0.354~0.896) | 0.015 | 0.205(0.036~1.168) | 0.074 |
| 废液流速/枸橼酸流速 | 0.672(0.463~0.975) | 0.036 | 5.342(0.997~28.636) | 0.050 |
D组患者治疗过程中未输注碳酸氢钠且未出现代谢性碱中毒，因此该组患者的CRRT参数设置可能存在合适的内在关系可以避免代谢性碱中毒。线性回归分析提示该组患者的枸橼酸流速与置换液流速存在线性关系（R2 = 0.6918, 图 2A），枸橼酸流速与废液流速存在近似1:10线性比例相关(y=0.099x+2.4488, R2 = 0.9528, 图 2B)。需进一步研究来证实该线性关系可避免代谢性碱中毒的发生。
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| 图 2 D组患者CRRT参数之间的线形回归分析 Fig 2 Linear regression analysis between CRRT metrics in Group D (patients received no NaHCO3- infusion and without alkalosis) |
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在未应用碳酸氢钠且未发生代谢性碱中毒的患者中，枸橼酸流速和置换液流速之间存在线形相关（图 2A），枸橼酸流速和废液流速之间存在约1:10线形关系（图 2B）。
3 讨论本研究提示CRRT参数设置与CRRT 12 h后是否发生代谢性碱中毒密切相关。在未应用碳酸氢钠并无代谢性碱中毒的亚组中，可以观察到枸橼酸流速与废液流速呈线性相关。
尽管KDIGO指南推荐重症患者在CRRT过程中首选RCA并认可其安全性[19]，临床医师对于枸橼酸抗凝的顾虑仍在于缺乏有经验的医生及护士以防止致死性的并发症。严重的代谢性碱中毒在急性肾功能不全患者较为少见，但是轻中度的代谢性碱中毒在部分应用碱性物质的治疗方案中是较为常见的。一项2020年的回顾性研究纳入80例使用RCA-CRRT患者，对照组纳入47例无抗凝患者，碱中毒的发生率在RCA组为8.8%，而对照组为4.3% (P = 0.480) [10]。另一项回顾性分析总结pH、血碳酸氢根浓度、碱剩余在肝衰患者进行RCA-CRRT时显著性升高，代谢性碱中毒的发生率在CRRT结束的发生率升高38%。尽管致死性的代谢性碱中较为罕见，但代谢性碱中毒在RCA中仍值得被重视。
RCA中发生人体代谢性碱中毒的机制目前认为是过多的碱性物质的摄入（如枸橼酸、碳酸氢钠）或CCC清除障碍。CCC筛过系数较高大多通过滤器可有效清除，当CRRT参数设置不合理或者清除效率下降时，过多的CCC进入体内，正常代谢情况下将全部代谢成为碳酸氢根，可出现代谢性碱中毒；当机体无法正常代谢CCC（如严重的肝功能衰竭或者微循环障碍时）可能出现代谢性酸中毒，同时钙离子解离障碍，总钙与离子钙比例异常上升 [15]。因此，RCA-CRRT过程中可能出现多种酸碱平衡紊乱，而代谢性碱中毒的产生主要收到CRRT参数设置的影响，这一机制提示，影响CCC清除的CRRT参数与代谢性碱中毒的发生相关，这一关系在本研究被首次临床证实：对比合并及不合并代谢性碱中毒的患者，血流速、枸橼酸流速、置换液流速/枸橼酸流速比值、废液流速/枸橼酸流速比值差异有统计学意义。
在RCA-CRRT患者中的代谢性碱中毒产生取决于两个条件，即CCC滤器清除效率过低及人体对枸橼酸的代谢正常。因此，在RCA-CRRT抗凝过程中，如果出现代谢性碱中毒，在未输注碳酸氢钠时，应当调整CRRT参数，以增加CCC清除率，这种代谢性碱中毒不建议输注生理盐水来纠正。
根据CCC在体内代谢的机制，在枸橼酸代谢正常患者体内，在满足抗凝条件下，维持合适的枸橼酸螯合物清除比例，换言之，维持合适的枸橼酸流速与治疗剂量（在滤器效率不变的情况下即废液流速的影响）的比例，可经过体内产生足以中和置换液的碳酸氢根，这一原理可能减少甚至停止额外的碳酸氢钠的使用。本研究发现在未接受碳酸氢钠输注的患者中，未发生代谢性碱中毒的患者的废液流速和枸橼酸流速存在10倍（图 2B）的关系，从临床上证实该理论。
本研究存在一定的局限性。本研究为回顾性观察性研究，数据量较小，因此使用多因素回归分析减少偏倚。其次，本研究探讨了不输注碳酸氢钠，仅调整枸橼酸流速和废液流速对酸碱平衡进行调节的新的抗凝方案的可能性，但是对于CRRT前存在严重酸碱平衡紊乱的患者可能并不适用。需要进一步开展前瞻性的多中心研究，纳入更多临床数据以验证本研究结果。
利益冲突 所有作者均声明无利益冲突
作者贡献声明 唐晗琪：数据处理、论文撰写；崔庆宏：数据收集及处理；石靖：数据收集及整理，统计学分析；朱华栋、于学忠：批评性审阅、行政支持；徐胜勇、徐军：研究设计、论文修改、经费支持
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