2025, Vol. 34
2. 苏州大学附属第一医院急诊医学科，苏州 215006;
3. 迪飞医学科技有限公司，南京 210000
2. Department of Emergency, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China;
3. Nanjing Dinfectome Technology Inc., Nanjing 210000, China
脓毒症是感染患者死亡的主要原因，给全球造成了巨大的健康负担[1]。一项对脓毒症或脓毒症休克患者的尸检研究显示，超过一半的患者有心肌损伤[3]。在脓毒症中，不同病原体及其相互作用模式可能导致不同的临床预后。研究发现更高的细菌、病毒、真菌和古细菌丰度的患者预后更差[4]，革兰氏阳性菌、肠杆菌科细菌感染菌血症患者，以及呼吸道样本中真菌分离的患者，预后较差[5]。但目前脓毒症心肌损伤与不同微生物之间的关系尚不明确。因此，本研究旨在寻找SIMI的危险因素及微生物分布特点，便于及时识别和处理，减轻SIMI带来的严重后果。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为回顾性观察性研究（试验注册号ChiCTR2400081937），筛选2023年1月至2023年12月收住苏州大学附属常熟医院（常熟市第一人民医院）急重症医学科（emergency intensive care unit, EICU）的脓毒症患者。纳入标准：年龄大于18岁，符合sepsis 3.0定义：由感染引起的危及生命的器官功能障碍的患者，且SOFA评分增加≥2。排除标准：基础有其他心血管疾病（包括冠状动脉疾病、非脓毒症引起的心肌病、心肌炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭和瓣膜病）；未行肌钙蛋白I（troponin I, TnI）检测，数据缺失不全。
分组：由于对SIMI还没有正式的或共识的定义，既往研究中多数使用肌钙蛋白用于临床评估脓毒症患者的心肌损伤，研究已证明肌钙蛋白与脓毒症患者的病死率相关[6]。本研究TnI的参考上限的第99百分位为0.04 ng/mL，因此将SIMI定义为根据症状、心电图及其他辅助检查排除急性冠脉综合征可者，24 h内检测到TnI≥0.04 ng/mL的患者，根据TnI水平分为SIMI及非SIMI组。
1.2 监测指标采集患者年龄、性别、基础疾病、急性生理年龄和慢性健康评估（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分；入EICU后首次的实验室数据及病原微生物结果；28 d病死率（中途病情恶化放弃治疗自动出院者归为死亡组）；入EICU后48 h内是否行机械通气、持续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）和血管活性药物支持。本研究通常熟市第一人民医院医学伦理委员会的审核（2024伦审（申报）批第16号），因本研究为回顾性观察性研究，相关患者信息已进行保密处理，经伦理委员会批准豁免知情同意。
1.3 统计学方法计量资料以均数±标准差（x±s）描述正态分布数据，中位数（四分位间距）描述非正态分布数据使用，正态分布数据组间使用成组t检验，非正态分布数据使用Mann-Whitney U秩和检验，率的比较用χ2检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。对单因素分析有统计学差异的因素进行多因素logistic回归分析。通过Kaplan-Meier方法绘制两组患者生存曲线。对于送检肺泡灌洗液高通量测序的病例进行倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM），组间比率为1∶1，卡钳值为0.05，比较匹配后SIMI及非SIMI组菌群分布差异，使用Bracken对Kraken2得到的分类结果进行分类后贝叶斯重新估算丰度得出宏基因组样本的物种水平丰度，进行α、β多样性分析。统计采用SPSS 27.0及R 3.0.1语言进行。
2 结果 2.1 患者基础情况2023年1月至2023月12月苏州大学附属常熟医院EICU共收治脓毒症患者247例，其中基础有其他心血管疾病45例，未行TnI检测23例，最终179例患者纳入研究，其中Non-SIMI组98例（54.4%），SIMI组81例（45.5%）。
179例脓毒症患者中共126例（70.4%）接受了有创机械通气，97例（54.2%）患者发生急性肾损伤（acute kidney injury, AKI），64例（35.8%）患者行CRRT，121例（67.6%）使用了血管活性药物，SIMI组器官功能不全的发生率高于Non-SIMI组。入院28 d内共69例（38.5%）患者死亡，其中Non-SIMI组23例（23.7%），SIMI组46例（56.8%）（χ2=20.347，P < 0.01）（见表 1）。28 d生存曲线提示SIMI组患者生存率明显低于Non-SIMI组（图 1）。
| 结局指标（n，%） | Non-SIMI组（n=98） | SIMI组（n=81） | 检验值（χ2） | P值 |
| 有创机械通气 | 63(64.3) | 63(77.8) | 3.873 | 0.049 |
| AKI | 33(33.7) | 64(79.0) | 36.721 | < 0.01 |
| CRRT | 22(22.4) | 42(51.9) | 16.690 | < 0.01 |
| 使用血管活性药物 | 55(56.1) | 66(81.5) | 13.020 | < 0.01 |
| 28 d病死率 | 23(23.7) | 46(56.8) | 20.347 | < 0.01 |
| 注：AKI为急性肾损伤，CRRT为连续性肾脏替代治疗 | ||||
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| 图 1 两组患者28 d生存曲线 Fig 1 28-day survival curves for patients in two groups |
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单因素分析显示SIMI组患者真菌感染发生率（P=0.007）、C反应蛋白（CRP）（P=0.021）、降钙素原（PCT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、谷草转氨酶（AST）及乳酸（Lac）水平（P均 < 0.01）均高于Non-SIMI组，凝血酶原时间（PT）延长（P < 0.01），APACHE Ⅱ评分升高(P均 < 0.01)，而血清白蛋白（Alb）、碱剩余（BE）及血小板（Plt）水平降低（P均 < 0.01），差异有统计学意义。（见表 2）。
| 临床特征 | Non-SIMI组（n=98） | SIMI组（n=81） | 检验值（Z/t/χ2） | P值 |
| 男性（n，%） | 67（68.4） | 54(66.7) | 0.059 | 0.809 |
| 年龄[岁，M(Q1, Q3)] | 74.0(66.8, 80.0) | 75.0(67.0, 81.5) | , 0.768 | 0.442 |
| 基础疾病（n，%） | ||||
| 高血压 | 52(53.1) | 40(49.4) | 0.240 | 0.624 |
| 糖尿病 | 29(29.6) | 21(25.9) | 0.296 | 0.586 |
| 感染源（n，%） | 5.271 | 0.384 | ||
| 肺部 | 71(72.4) | 53(65.4) | ||
| 泌尿道 | 7(7.1) | 5(6.2) | ||
| 腹部 | 10(10.2) | 13(16.0) | ||
| 软组织 | 5(5.1) | 3(3.7) | ||
| 血液 | 2(2.0) | 6(7.4) | ||
| 神经系统 | 3(3.1) | 1(1.2) | ||
| 病原学（n，%） | ||||
| 阴性菌 | 51（52.0） | 41（50.6） | 0.036 | 0.850 |
| 阳性菌 | 18（18.4） | 13（16.0） | 0.166 | 0.683 |
| 病毒 | 31（31.6） | 25（30.9） | 0.012 | 0.912 |
| 真菌 | 13(13.3) | 24(29.6) | 7.242 | 0.007 |
| 非典型病原体 | 2(2.0) | 2(2.5) | 0.037 | 0.847 |
| NT-proBNP[ng/mL, M(Q1, Q3)] | 1336.50(250.65, 5164.25) | 1660.00(296.00, 7251.70) | -0.865 | 0.388 |
| CKMB[U/L, M(Q1, Q3)] | 6.00(2.38, 17.50) | 6.00(2.25, 15.00) | -0.442 | 0.658 |
| WBC[×109/L, M(Q1, Q3)] | 10.65(6.75, 15.53) | 12.60(6.80, 18.80) | -1.013 | 0.311 |
| CRP[mg/L, M(Q1, Q3)] | 102.45(49.95, 149.25) | 130.00(65.05, 217.10) | -2.300 | 0.021 |
| PCT[ng/ml, M(Q1, Q3)] | 0.60(0.20, 3.55) | 3.20(0.70, 41.71) | -5.206 | < 0.01 |
| PaO2/FiO2[mmHg, M(Q1, Q3)] | 216.50(152.25, 325.75) | 200.00(123.50, 288.00) | -1.891 | 0.059 |
| Bun[mmol/L, M(Q1, Q3)] | 7.60(5.15, 13.30) | 13.70(10.30, 21.10) | -5.346 | < 0.01 |
| Cr[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 75.0(53.0, 118.0) | 153.0(85.0, 227.0) | -5.340 | < 0.01 |
| ALT[U/L, M(Q1, Q3)] | 28.0(20.8, 49.0) | 37.0(21.5, 69.0) | -1.658 | 0.097 |
| AST[U/L, M(Q1, Q3)] | 38.0(26.0, 73.8) | 57.0(36.5, 113.0) | -3.209 | 0.001 |
| Alb[g/L, (x±s)] | 31.65±5.55 | 29.14±4.88 | 3.182 | 0.002 |
| BE[mmol/L, M(Q1, Q3)] | 0.05(, 3.23, 2.60) | , 4.40(, 8.30, 1.85) | -6.057 | < 0.01 |
| Lac[mmol/L, M(Q1, Q3)] | 1.615(1.100, 2.500) | 2.530(1.450, 4.555) | -3.995 | < 0.01 |
| HB[g/L, (x±s)] | 103.12±22.12 | 103.91±26.15 | -0.219 | 0.827 |
| Plt[×109/L, M(Q1, Q3)] | 169.0(120.8, 231.0) | 70.0(40.0, 98.0) | -7.792 | < 0.01 |
| PT[s, M(Q1, Q3)] | 14.00(13.38, 14.93) | 16.50(15.25, 19.25) | -7.946 | < 0.01 |
| APACHE Ⅱ评分[分，M(Q1, Q3)] | 20.0(16.0, 27.0) | 27.0(19.5, 33.5) | -3.972 | < 0.01 |
| 注：NT-proBNP为氨基末端脑钠肽前体，CKMB为肌酸激酶同工酶，WBC为白细胞计数，CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原，PaO2/FiO2为氧合指数，Bun为尿素氮。Cr为肌酐，ALT为谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶，Alb为血清白蛋白，BE为碱剩余，Lac为乳酸，HB为血红蛋白，Plt为血小板，PT为凝血酶原时间，APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康Ⅱ评分 | ||||
选择单因素分析统计学差异的各指标纳入多因素Logistic回归分析，各自变量经线性回归检验不存在多重共线性，方差膨胀因子分别为真菌感染1.071，CRP 1.181，PCT 1.289，BUN 1.729，Cr 1.710，AST 1.746，Alb 1.172，BE 1.576，lac 1.680，Plt 1.450，PT 2.226，APACHE Ⅱ评分1.456，结果显示脓毒症患者发生SIMI的危险因素是真菌感染（OR=3.441, P=0.015），而BE（OR=0.845, P < 0.01）、血小板（OR=0.988, P < 0.01）为保护因素（见表 3）。
| 参数 | B | S.E. | Wald | P值 | OR | 95%CI |
| BE | -0.168 | 0.048 | 12.241 | < 0.01 | 0.845 | 0.769~0.929 |
| Plt | -0.012 | 0.003 | 14.278 | < 0.01 | 0.988 | 0.982~0.994 |
| 真菌感染 | 1.236 | 0.506 | 5.960 | 0.015 | 3.441 | 1.276~9.280 |
| 常数 | 2.073 | 1.666 | 1.549 | 0.213 | 7.952 | |
| 注：BE为碱剩余，Plt为血小板 | ||||||
纳入研究的患者中肺部感染患者共124例，其中送检肺泡灌洗液高通量测序共79例，通过倾向性评分匹配后配对成功共21对，因3例患者标本检出物种少于5，分析时予以剔除；最终纳入39例患者进行分析，SIMI组18例，Non-SIMI组21例（见表 4）。SIMI组有216个独特的OTUs，Non-SIMD组有321个OTUs，两组之间共有151个OTUs，Venn图显示Non-SIMD患者具有更高的肺泡灌洗液微生物群丰富度（图 2）。不同物种分类水平的组间物种相对丰度差异箱式图结果显示，前20种物种水平中，Non-SIMI组副流感嗜血杆菌相对丰度显著高于SIMI组（图 3）。两组患者微生物α多样性及β多样性比较差异无统计学意义（图 4）。
| 指标 | 匹配前 | 匹配后 | |||||||
| Non-SIMI组（n=41） | SIMI组（n=38） | 检验值(Z/χ2) | P值 | Non-SIMI组（n=21） | SIMI组（n=18） | 检验值(Z/χ2) | P值 | ||
| 男性（例，%） | 28(68.3) | 28(73.3) | 0.278 | 0.598 | 13(61.9) | 14(77.8) | 1.146 | 0.285 | |
| 年龄[岁, M(Q1, Q3)] | 78.0(71.0, 83.5) | 77.0(69.0, 86.3) | -0.471 | 0.637 | 80.0(71.5, 83.0) | 76.5(68.0, 84.3) | -0.578 | 0.563 | |
| 基础疾病（n，%） | |||||||||
| 高血压 | 21(51.2) | 19(50.0) | 0.012 | 0.914 | 10(47.6) | 12(66.7) | 1.430 | 0.232 | |
| 糖尿病 | 11(26.8) | 11(28.9) | 0.044 | 0.834 | 6(28.6) | 8(44.4) | 1.061 | 0.303 | |
| WBC[×109/L, M(Q1, Q3)] | 9.40(6.10, 15.2) | 11.10(4.93, 16.95) | -0.417 | 0.677 | 7.20(5.35, 12.60) | 10.0(7.63, 17.55) | -1.296 | 0.195 | |
| CRP[mg/L, M(Q1, Q3)] | 83.80(29.65, 147.05) | 122.10(66.13, 161.25) | -1.742 | 0.082 | 83.80(44.45, 144.30) | 140.15(57.28, 177.80) | -1.000 | 0.317 | |
| PCT[ng/ml, M(Q1, Q3)] | 0.40(0.20, 2.75) | 1.00(0.38, 7.33) | -2.355 | 0.019 | 0.40(0.15, 11.10) | 0.55(0.30, 2.48) | -0.071 | 0.944 | |
| PaO2/FiO2[mmHg, M(Q1, Q3)] | 187.0(133.0, 263.5) | 158.0(108.5, 214.0) | -1.904 | 0.057 | 187.0(127.5, 309.0) | 205.0(119.8, 230.0) | -0.338 | 0.735 | |
| APACHE Ⅱ评分[分, M(Q1, Q3)] | 20.0(15.5, 29.5) | 26.5(19.0, 35.5) | -2.815 | 0.005 | 20.0(16.0, 30.0) | 23.0(17.0, 32.3) | -1.104 | 0.270 | |
| 注：WBC为白细胞计数，CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原，PaO2/FiO2；为氧合指数，APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康Ⅱ评分 | |||||||||
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| 注：OTUs，操作分类单元 图 2 A.两组不同物种分类水平的组间物种相对丰度分布柱状图，B.两组之间唯一的和共享的OTUs的Venn图 Fig 2 A.The bar charts of relative abundance of species between two groups.B.Venn diagram of the unique and shared OTUs between two groups |
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| 图 3 两组间微生物群分布及物种差异分析 Fig 3 Distribution of intestinal microbiota and species analysis of differences between two groups |
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| 注：α多样性指数：Shannon (A)、Simpson (B)、ACE (C)和Chao1 (D)）箱式图；β多样性指数：PCA(E)、PCoA (F)、NMDS (G)分析和Bray-Curtis (H)相异度箱式图 图 4 两组间微生物多样性比较 Fig 4 Comparisons of the microbial diversity between two groups |
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脓毒症是一种危及生命的疾病状态，其特征是器官功能障碍和感染期间的失调反应，全世界的病死率约为27%[1]。心脏是脓毒症中受影响的众多器官之一，根据文献报道，脓毒症患者中约有30%至50%出现心肌损伤的症状或体征[7]。本研究中45.25%的脓毒症患者出现心肌损伤，与既往报道相符。
SIMI预示着较差的预后。严重脓毒症或脓毒性休克患者超声心动图斑点测量的全局纵向应变值越差，病死率越高[8-9]。脓毒症中单独的RV功能障碍与较差的1年生存率相关，生存风险比为1.6（95%CI: 1.2~2.1, P=0.002）[10-11]。本研究中显示SIMI患者器官功能不全发生率及28 d病死率均高于Non-SIMI组。然而，目前对SIMI的识别和治疗仍然具有挑战性，超声心动图需要较高的图像质量和操作技能，操作人员的错误难以避免，而关于生物标志物差异的研究结果是不一致的[6]。APACHE Ⅱ评分和顺序器官衰竭评估（SOFA）评分对评估脓毒症患者的疾病严重程度和预后有良好的疗效[12]，但在SIMI中没有特异性。因此，本研究旨在寻找脓毒症相关性心肌损伤的危险因素及其在微生物分布上的特点，便于尽早识别，及时干预。
本研究结果提示患者发生SIMI的危险因素包括血小板减少、BE降低及真菌感染，而副流感嗜血杆菌感染的患者发生心肌损伤的风险其他类型细菌相比似乎更低一些。在脓毒症中，炎症反应激活血小板，并使其在炎症部位聚集，导致血小板消耗过多，血小板的降低程度与预后密切相[13-14]。目前已有研究发现许多细菌（如金黄色葡萄球菌）及相关的细菌分泌产物都已被证明可以激活血小板[15]，活化的血小板可以聚集在一起阻塞微血管系统，导致周围组织器官的缺血性损伤及更差的预后。有部分研究支持使用抗血小板药物治疗脓毒症，似乎可以降低脓毒症的病死率及肺炎球菌肺炎的病死率，在严重感染患者并合并有心血管疾病危险因素的患者中使用阿司匹林对预防感染后的心血管不良事件有一定作用。但抗血小板药物会带来出血风险，目前血小板关键受体FcγRIIa和DC-SIGN的抑制剂正在研发中。
BE值是反映代谢酸碱平衡的纯粹指标，且与脓毒症的严重程度相关，可作为脓毒症患者危险分层的标志。研究显示，在心脏手术后ICU患者中，BE是预测病死率的唯一因子，在某些病死率较高的亚组中发现BE严重降低但并没有伴发高乳酸血症，这可能是由于BE值不仅考虑了乳酸的影响，还反映了所有酸碱平衡的情况，包括二氧化碳的代谢和血浆中的弱酸弱碱，这使得BE值更全面地反映了体内的酸碱状态，能够更准确地评估病情的严重程度。在MIMIC-Ⅳ数据库中提取的35 010例脓毒症患者的数据分析中发现，在调整乳酸等协变量后，BE与脓毒症患者28 d病死率呈u型关系，计算的拐点分别为-2.5 mEq/L和1.9 mEq/L[16]。
本研究中发现在SIMI及Non-SIMI组的病原微生物分布具有差异性，真菌感染是脓毒症患者发生心肌损伤的危险因素之一，而在肺部感染患者中副流感嗜血杆菌感染导致的心肌损伤风险与其他类型微生物相比似乎更低一些。不同类型的微生物感染可能会造成心肌损伤的差异，其原因可能与微生物的病理特性、侵袭性、毒力因子、引发的免疫反应以及宿主的免疫状态和个体差异等因素有关。比如烟曲霉可以与巨噬细胞的相互作用，阻止吞噬和吞噬酶体酸化，从巨噬细胞中逃脱，进一步引起心肌等其他细胞的损伤。心脏移植受者患侵袭性真菌病(IFD)的风险明显增大，3.8%的心脏移植患者术后3个月内发生侵袭性真菌病，念珠菌和曲霉是最常见的病原体。提示真菌感染可能与心肌损伤之间存在相关性，但其具体机制仍有待进一步研究。
本研究的局限性。首先，由于本研究为回顾性研究，主要以肌钙蛋白水平来判断有无心肌损伤，虽然敏感度较高，但可能缺乏特异度，缺少超声心动图及心电图的相关结果，可能增加了假阳性的比率。其次，虽然排除了既往有严重心血管疾病的患者，很难排除住院期间发生新的或隐藏的心血管事件的患者。另外，考虑到不同标本之间的微生物种群差别会较大，而其他样本数量较少，故本研究仅针对肺部感染的肺漂灌洗液高通量测序结果进行了分析，对于其他血液中微生物种群差多中心大规模的研究进一步进析验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 俞隼、许春阳：直接参与研究设计、数据收集分析、论文撰写；叶宏伟：研究设计；温顺、阳亮、阳彩云：数据收集整理分析、文章内容修改。陆士奇：文章审阅与指导；沈梅芳：数据分析
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