心肌损伤是脓毒症一种常见的并发症。据统计，在脓毒症患者中，心肌损伤的发病率超过50%^[1]；也有研究发现，60%的脓毒症患者伴有肌钙蛋白水平升高，这种升高与脓毒症患者全因病死率显著相关^[2-4]。早期干预是改善脓毒症心肌损伤（sepsis-included myocardial injury，SIMI）预后的关键因素，作为心血管疾病治疗的常规药物，β受体阻滞剂在SIMI治疗中的的应用正逐渐被国内外学者广泛关注^[5-6]，但其应用仍然存在争议^[7-10]。因此，本研究旨在深入探讨美托洛尔与SIMI患者短期和长期病死率之间的关系，为SIMI患者的应用美托洛尔提供更多科学依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究的数据主要来源于贝斯以色列女执事医疗中心重症监护室（intensive care unit，ICU）数据库（MIMIC-Ⅳ 2.2）^[11]。其中一位作者获得了该数据库的访问权限（证书号：47937607）。脓毒症的定义采用《第三版脓毒症和脓毒性休克国际共识定义》^[12]，即在感染或疑似感染的基础上，序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分相比基线增加至少2分。根据以往研究，心肌损伤的诊断标准设定为肌钙蛋白T（cTNT）水平高于0.01 ng/mL^[13]。对于多次入院的患者，仅分析首次入院记录。研究的排除标准包括：①诊断为急性冠状动脉综合征、心肌炎、心脏瓣膜病、心内膜炎、心包炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、接受心脏手术或心脏骤停的患者；②cTnT缺失或cTnT水平≤0.01 ng/mL的患者；③ ICU住院时间少于24 h或超过100 d的患者。暴露定义为患者在ICU 28 d内使用美托洛尔，主要结局是28 d全因病死率，次要结局是90 d和1年全因病死率。此外，收集2020.1-2021.12期间就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科的患者数据对主要结局进行外部验证。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理审查委员会批准（批号：2022-科-620）。

1.2 数据提取

研究收集的患者基线信息包括人口学特征（年龄、性别和种族），入住ICU时的初始生命体征（心率、呼吸频率、体温和氧饱和度），首次实验室检测指标化验结果（血尿素氮、血肌酐、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数和乳酸水平）。此外，还记录了评分[SOFA和简化急性生理评分（simplified acute physiology score，SAPS）Ⅱ]，患者入住ICU后24 h内的治疗措施[血管加压素、侵入性机械通气(invasive mechanical ventilation)，IMV、连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)和经外周插入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)]。研究还通过国际疾病分类编码ICD-9和ICD-10，提取了患者合并症的信息，包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、慢性肾病和恶性肿瘤等疾病。

1.3 统计学方法

研究队列分为使用美托洛尔组和未使用美托洛尔组。对缺失率小于20%的变量，使用随机森林法进行多重插补^[14]。随后进行倾向性匹配分析，采用1:1最近邻匹配法，设置卡尺宽度为0.05。根据连续变量的分布特性，以平均值（标准差）或中位数（四分位距）的形式报告，并采用独立样本T检验或Mann-Whitney U检验进行统计分析。分类变量则以数量和百分比形式呈现，并使用χ²检验进行统计分析。全因病死率的累积发生率采用Kaplan-Meier (K-M)方法评估，单因素和多因素Cox回归分析用于进一步探讨美托洛尔对SIMI患者预后的影响。进行外部验证和亚组分析来验证结果的稳定性。所有统计分析均使用R软件（4.2.3）进行，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者选择

图 1展示了SIMI患者的筛选流程。最终，研究队列共包含2 550例患者，其中1 355例（占比53.1%）接受了美托洛尔治疗。PSM后，使用美托洛尔组和未使用组各956例患者。表 1和表 2分别展示了PSM前后的基线特征。在匹配前的队列中，美托洛尔组患者的28 d、90 d和一年全因病死率分别为24.6%、35.4%、46.9%；而未使用组分别为38.6%、46.4%和56.0%。在匹配后的队列中，使用美托洛尔组的28 d、90 d和一年全因病死率分别为25.1%、35.9%和46.8%；而未使用组分别为36.8%、45.4%和55.8%。

2.2 K-M曲线

图 2展示了PSM队列中，两组患者28 d、90 d及1年内的全因病死率的K-M曲线。结果显示，美托洛尔的使用与显著降低的累积病死率相关（P < 0.001），这表明使用美托洛尔的患者相较于未使用美托洛尔组美托洛尔的患者的生存率更高。

2.3 Cox回归分析

表 3列出了单因素Cox回归分析的结果，多因素Cox模型对单因素分析中具有统计学意义的变量进行了调整。多因素Cox回归显示（见表 4），在使用美托洛尔的情况下，以28 d死亡为结局的HR为0.56（95%CI: 0.47~0.66, P < 0.001），90 d和1年全因病死率的HR分别为0.65（95% CI: 0.56~0.75, P < 0.001）和0.69（95% CI: (0.61~0.78), P < 0.001）。这表明，使用美托洛尔与SIMI患者较低的全因病死率显著相关。

2.4 外部验证

外部验证共纳入114例患者，其中，45例（39.5%）患者接受了美托洛尔治疗，69例（60.5%）患者未接受美托洛尔治疗，两组病死率分别为15.6%和33.3%。K-M生存曲线（见图 3）显示，美托洛尔的使用与较低的28 d累积病死率显著相关（P = 0.025）。多因素Cox回归分析结果（见表 4）显示，美托洛尔组患者28 d死亡的HR为0.32（95%CI：0.11~0.93，P = 0.036）。

2.5 亚组分析

本研究对年龄、性别、种族、cTnT、SOFA、SAPSⅡ、冠心病、慢性肾病、恶性肿瘤、CRRT、IMV、PICC和血管加压素进行了亚组分析。在年龄方面，以65岁为界将样本进行二分类。对于其他连续性变量，如cTnT、SOFA和SAPSII，以各自的中位数为界进行二分类。图 4展示了PSM队列中28 d全因病死率的亚组分析结果。本研究发现，美托洛尔的使用与年龄和IMV之间存在交互作用，即在年轻的患者及未接受IMV的SIMI患者中，使用美托洛尔对其预后的保护作用更显著。

3 讨论

本研究探讨了美托洛尔与SIMI患者预后之间的关联。在PSM前后的队列中，使用美托洛尔组与未使用组在短期和长期病死率上均存在差异。K-M生存曲线和Cox回归分析结果显示，使用美托洛尔组的病死率降低，外部验证也进一步证实了这种关联。

这种关联存在一定的病理生理学基础。脓毒症是一种由感染触发的全身性炎症反应综合征，其病理生理机制错综复杂，涵盖了肾素-血管紧张素系统的激活、儿茶酚胺的过量释放、炎症介质的增加、微血管异常等多个关键因素^[15]。各因素相互作用导致心肌缺血和缺氧，引发心肌功能障碍。而β受体阻滞剂可通过抑制肾上腺素能受体，减轻心肌收缩力，减少心肌耗氧量。美托洛尔作为一种高选择性的β受体阻滞剂，还能阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用。有研究表明，美托洛尔能抑制肌钙蛋白、肿瘤坏死因子-α及核因子-κB的水平，从而减轻心肌功能的损伤。此外，β受体阻滞剂对脓毒症心肌细胞线粒体损伤也具有一定保护作用。

在亚组分析中观察到年轻患者在使用美托洛尔时受到的益处更为显著，这可能与不同年龄对药物的耐受性不同有关。未接受IMV治疗的患者也显示出更强的保护作用，这可能是因为接受机械通气的患者病情更重。但是由于样本量不足、亚组定义主观性等原因，需在进一步研究中验证其一致性和可靠性。

本研究存在一些局限性。本研究为回顾性研究，可能会遇到数据缺失的问题；其次，本研究没有考虑美托洛尔的适应证；此外，研究还应关注药物剂量和治疗持续时间的优化，以提高治疗有效性和安全性。美托洛尔的使用与SIMI患者短期和长期全因病死率降低相关，但仍需要进一步研究来评估其在临床实践中的具体应用价值。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  魏述星：研究设计，文章撰写，王茜雅、翁丹雷：采集数据；陈莹：分析数据；姬文卿、梅雪：研究设计，郭树彬、张达；指导研究设计，审阅修改论文