慢性收缩性心力衰竭治疗建议 （二）
发布日期：2003-09-06

中华医学会心血管病学分会　中华心血管病杂志编辑委员会 （二）临床应用 1．洋地黄在心力衰竭治疗中的作用：地高辛是一种有效、安全、使用方便、价格低廉的心力衰竭治疗的辅助药物。由于地高辛对心力衰竭病死率的下降没有作用，因而不存在推迟使用会影响生存率的可能性，因此，早期应用地高辛并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的药物（ACE抑制剂和β受体阻滞剂），如果症状仍持续存在，则加用地高辛。 2．患者的选择：应用地高辛可改善心力衰竭患者的临床状况，但应与利尿剂、某种ACE抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。对于已开始接受ACE抑制剂或β受体阻滞剂治疗，但症状改善欠佳者，应及早使用地高辛。如果可以确定患者对ACE抑制剂或β受体阻滞剂的反应良好，并足以控制症状，此时可以停用地高辛。如果患者仅使用地高辛，则应该加用ACE抑制剂或β受体阻滞剂。尽管β受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，然而地高辛更适宜用于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。 地高辛不能用于窦房阻滞、二度或高度房室传导阻滞无永久起搏器保护的患者。与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、β受体阻滞剂）合用时，尽管患者常可耐受地高辛治疗，但仍须谨慎。 一般而言，急性心力衰竭并非地高辛的应用指征，除非伴有快速心室率的心房颤动。治疗急性心力衰竭应使用其他合适的措施（常为静脉给药），地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段，并只发挥部分作用。 不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍（NYHA心功能Ⅰ级）的治疗，因为治疗这类患者的惟一的理由是预防心力衰竭的发展，尚无证据表明地高辛对这类患者有益。 3．地高辛的使用方法：目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法，即维持量疗法，剂量为0.125～0.25 mg/d。对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量（0.125 mg）每日1次或隔日1次。必要时，如为了控制心房颤动的心室率，可采用较大剂量（0.375～0.50 mg/d)，但不宜作为窦性心律患者心力衰竭的治疗剂量，而且在同时应用β受体阻滞剂的情况下一般不需要用地高辛。 虽然有学者提倡使用测定地高辛血清浓度的方法，指导地高辛剂量的选择，但是尚无证据表明，所测得血清地高辛浓度可以反映地高辛的剂量是否恰当。地高辛放射免疫测定法主要用于帮助判断洋地黄中毒而非疗效的评估，血清地高辛浓度与治疗作用间没有联系，而且尚不清楚在心力衰竭的治疗中，大剂量地高辛是否比小剂量更有效。 4．洋地黄的不良反应：地高辛的主要不良反应包括：(1）心律失常（期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞）。（2）胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐），（3）神经精神症状（视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱）。这些不良反应常出现在地高辛血清浓度大于2.0 ng／ml时，但也可见于地高辛水平较低时。无中毒者与中毒者地高辛血清浓度间有明显重叠现象，特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与地高辛合用时，可使地高辛血清浓度增加，从而增加洋地黄中毒的发生率，此时地高辛宜减量。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多，但近来的临床报告显示，大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性，地高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时，而临床上产生效益，并不需要大剂量。这些观察结果提示，地高辛的治疗量范围（治疗量与中毒量的比值）并非像以往人们所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛，有研究显示，即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内（< 2.0 ng/ml），患者在短期治疗中能很好地耐受，但可能有不良的心血管作用。还有研究显示，长期应用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危险，而临床上并无典型的洋地黄中毒征象。 心力衰竭治疗中洋地黄的应用要点 ? 应用地高辛的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况。应与利尿剂、某种ACE抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。尽管β受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。 ? 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者病死率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能Ⅰ级患者。 ? 地高辛常用剂量0.25 mg／d。70岁以上、肾功能减退患者用0.125 mg，每日1次或隔日1次。 ? 虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。 ? 与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应见于大剂量使用时，但治疗心力衰竭并不需要大剂量。 ? 剂量在一般认可的治疗范围内长期应用地高辛，是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚。 II、其他药物 一、醛固酮拮抗剂 进一步抑制心力衰竭患者肾素－血管紧张素系统作用的另一项措施就是阻断醛固酮（ALD）的效应，例如应用ALD受体拮抗剂——螺内酯。已证实人体心肌有ALD受体。ALD除引起低镁、低钾外，可致自主神经功能失调，交感神经激活而副交感神经活性降低。更重要的是，ALD有独立于Ang Ⅱ和相加于Ang Ⅱ的对心脏结构和功能的不良作用。对大鼠研究表明，小剂量的螺内酯即能防止ALD引起的双室心肌纤维化。当仅有左室肥厚时，ALD可使左、右心室Ⅱ、Ⅲ型胶原mRNA表达增加，说明ALD对心肌纤维化的作用并非继发于心室负荷的增加。人心力衰竭时，心室醛固酮生成及活化增加，且与心力衰竭严重程度呈正比。因而，ALD促进心肌重塑，特别是心肌纤维化，从而促进心力衰竭的发展。 心力衰竭患者短期应用ACE抑制剂时，可降低血ALD水平，但长期应用时，血ALD水平却不能保持稳定、持续的降低，即所谓“醛固酮逃逸现象”（ALD escape）。高血压患者，应用ACE抑制剂数月后，血ALD水平即上升。心力衰竭患者，ACE抑制剂可快速降低血ALD水平，但长期应用作用微弱，仅降20％左右，且个体差异大，血ALD水平波动范围大。即使ACE抑制剂能降低静息ALD水平，亦不能防止运动后Ang Ⅱ和ALD水平的升高。因此，如能在ACE抑制剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂，能进一步抑制ALD的有害作用，可望有更大的益处。 （一）临床试验结果 RALES （ Randomized Aldactone Evaluation Study）验证了上述假说，共入选1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级）患者，在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯（最大剂量25mg/d），平均应用24个月，试验的主要终点是总病死率。结果总病死率降低27％，因心力衰竭住院率降低36％，任何原因引起的死亡或住院的复合终点降低22％（均P< 0.0002）。由于上述结果，资料和安全监测委员会建议提前结束试验。螺内酯耐受性良好，仅约8％～9％患者有男性乳房增生症。 （二）临床应用建议 根据上述结果建议：对近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20 mg/d。至于醛固酮拮抗剂在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。 二、Ang Ⅱ受体阻滞剂 近20年已确立了ACE抑制剂在慢性收缩性心力衰竭治疗的重要地位，该类药物的许多益处与能抑制心室重塑的进一步发展有关，这一作用的机制虽尚未完全明了，但有人认为主要是通过抑制了Ang Ⅰ转换成AngⅡ，减少后者与AngⅡl受体结合，从而抑制了心力衰竭时RAS系统的长期激活。ACE抑制剂还可减少缓激肽的分解，促使血管内皮释放舒血管物质，这一作用可能对心力衰竭有益，但尚未在临床上证实。 与ACE抑制剂不同，AngⅡ受体阻滞剂（ARB）可阻断经ACE和非ACE途径产生的Ang Ⅱ和AngⅡ1受体结合。因此，理论上此类药物对AngⅡ不良作用的阻断比ACE抑制剂更直接、更完全。应用ARB后血清Ang Ⅱ水平上升与AngⅡ2受体结合加强，可能产生有利的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，因此不能通过提高血清缓激肽浓度，来发挥可能对心力衰竭有利的作用，但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。应用ARB治疗心力衰竭，希望其疗效至少等同于ACE抑制剂，而不良反应更少。 （一）临床试验的结果 1997年首次发表了应用ARB治疗心力衰竭临床试验ELITE（Evaluation of Losartan In The Elderly）的结果，该试验在722例NYHA心功能Ⅱ～IV级，LVEF≤40％，年龄≥65岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者，比较了在常规治疗基础上氯沙坦（剂量递增至50 mg／d）和卡托普利（剂量递增至150 mg／d）的疗效，发现氯沙坦组的死亡危险较卡托普利组低。在随后的ELITE Ⅱ（Eva1uaiion of Losartan In The Elder1y Ⅱ）试验采用相同的方法，在3052例年龄 > 60岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者，比较上述两种药物的疗效，却未能证实氯沙坦在降低病死率、减少住院等方面优于卡托普利。但两试验中因咳嗽退出试验者氯沙坦组明显较少。 2000年AHA会议上宣布了Val－HeFT试验的初步结果，该试验观察在常规心力衰竭治疗基础上（包括应用ACE抑制剂和β受体阻滞剂者）加用缬沙坦或安慰剂的疗效差别，入选患者5010例，药物剂量40 mg每天2次增至160 mg每天2次，平均随访时间超过2年，患者中应用ACE抑制剂者93％，应用β受体阻滞剂者36％。结果显示，与安慰剂组比较，缬沙坦组病死率、病残率联合终点的危险性降低13.3％（P=0.009），心力衰竭住院率下降27.5％（P=0.00001）。 上述临床试验的结果虽不完全一致，但也证实了ARB治疗慢性心力衰竭有效。 （二）临床应用建议 1．ARB治疗心力衰竭有效，但其效应是否相当于或是优于ACE抑制剂尚未定论，当前仍不宜以ARB取代ACE抑制剂广泛用于心力衰竭治疗。未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的心力衰竭患者，仍以ACE抑制剂为首选。 2．ARB可用于不能耐受ACE抑制剂不良反应的心力衰竭患者，如有咳嗽，血管性水肿时。ARB和ACE抑制剂相同，亦能引起低血压，高血钾及肾功能恶化，应用时仍需小心。 3．心力衰竭患者对β受体阻滞剂有禁忌证时，缬沙坦与ACE抑制剂可合用。 在心力衰竭中ARB应用要点 ? ARB治疗心力衰竭有效，但未证实相当于或是优于ACE抑制剂。 ? 未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的患者不宜用ARB取代。 ? ARB可用于不能耐受ACE抑制剂的患者。 ? ABB与ACE抑制剂相同，亦能引起低血压、高血钾及肾功能损害恶化。 ? 心力衰竭患者对β受体阻滞剂有禁忌证时，ARB与ACE抑制剂可合用。 三、钙拮抗剂 钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂，它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量。短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的心血管不良反应。 尽管所有的钙拮抗剂都对心力衰竭可能有不良作用，但它们的药理作用有所不同。有些钙拮抗剂选择性地作用于周围血管，对心脏的抑制可能相对较轻；而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异对心力衰竭患者的临床意义仍有待明确。 （一）临床试验结果 很多钙拮抗剂短期治疗时可导致肺水肿和心源性休克，长期应用使心力衰竭患者心功能恶化和死亡的危险性增加。虽然这些不良反应被归因于可能是钙拮抗剂抑制心脏收缩和激活内源性神经内分泌系统的作用，但这些机制的重要性仍不明确。使用缓释剂型或长效药物或使用血管选择性药物可减少钙拮抗剂对心力衰竭的恶化作用，但这两种途径均未能成功地预防与使用钙拮抗剂相关的心血管并发症的发生。 近来的研究集中于评价更新的钙拮抗剂（即氨氯地平和非洛地平）对心力衰竭的作用。已完成的大规模临床试验有2个：PRAISE（Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation）试验中，缺血或非缺血性心肌病伴严重心力衰竭（NYHA心功能ⅢB／Ⅳ级）患者1153例，在常规治疗的基础上随机分组接受安慰剂或氨氯地平（10 mg/d）治疗6～33个月（平均13.8个月）。氨氯地平对主要终点（总病死率和主要心血管事件住院的复合危险）影响为中性，但有降低总病死率的趋势（P=0.07）。所观察到的事件数足以除外氨氯地平对生存率可能有不良作用的可能性。尽管在PRAISE的非缺血性心肌病亚组，氨氯地平组的总病死率下降45％（P=0.001），但在仅入选非缺血性心肌病的心力衰竭患者的PRAlSEⅡ试验中，未见氨氯地平降低总病死率。在V－HeFT Ⅲ（Vasodi1ator－Heart Failure Trial Ⅲ）中，纳入缺血或非缺血性心肌病所致轻至中度心力衰竭患者450例，在常规治疗基础上，被随机分组接受安慰剂或缓释非洛地平（10 mg／d）治疗3～39个月（平均18个月）。非洛地平对运动耐量或总病死率无作用，但致死性事件数较少，因此，该试验不能评价非洛地平对生存率的真正作用。 （二）临床应用建议 由于缺乏支持钙拮抗剂有效性的证据，这类药物不宜用于治疗心力衰竭。评价较新的钙拮抗剂的大规模临床试验，未提供令人信服的、显示长期应用这些药物可改善心力衰竭症状或提高生存率证据。鉴于对安全性的考虑，在心力衰竭患者，即使用于治疗这些患者的高血压或心绞痛，应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有可提供临床应用的钙拮抗剂中，临床试验仅提供了氨氯地平和非洛地平长期应用的安全性资料。有令人信服的证据表明，氨氯地平对生存率无不利影响，但不能提高生存率。 心力衰竭治疗中拮抗剂的作用要点 ? 由于缺乏钙拮抗剂治疗心力衰竭的疗效证据，该类药物不宜用于心力衰竭治疗。 ? 考虚用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在心力衰竭患者应避免使用钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性。氨氯地平对生存率无不利影响。 四、环腺苷酸依赖性正性肌力药的静脉应用 环腺苷酸（cAMP）依赖性正性肌力药包括：（1）β肾上腺素能受体激动剂，如多巴酚丁胺；（2）磷酸二酯酶抑制剂，如米力农。这两种药物均通过提高细胞内cAMP水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期应用均有良好的血液动力学效应。然而长期口服时，不仅不能改善症状或临床情况，反能增加病死率。口服氨力农由于有严重不良反应（肝功能异常、发热、血小板减少、胃肠道不适），已从市场撤销。长期口服米力农的PROMlSE （Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation trial）试验和口服异波帕胺的PRIMEⅡ（Second Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy，原文如此－编者）试验，分别入选1088例和1906例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者，均因治疗组病死率显著增加而提前中止试验。此后，临床医师试图应用长期间歇静脉滴注的方法来减少其他危害性，主要应用多巴酚丁胺和米力农。 （一）临床试验结果 几乎所有的资料均来自开放性，无对照的试验，且样本量小，观察时间短，因而不能提供可靠的信息。仅有2个安慰剂对照、间歇静脉应用、治疗时间超过l个月的试验，其结果和上述长期口服治疗的试验相同，亦因为治疗组的死亡危险性增加而提前中止试验。 由于缺乏有效的证据，以及考虑到药物的毒性，美国FDA心肾药物顾问委员会建议修改所有静脉应用正性肌力药物的标签说明，不主张长期应用。 （二）临床应用建议 由于缺乏cAMP依赖性正性肌力药有效的证据，以及考虑到药物的毒性，不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭，可考虑短期支持应用3～5天。推荐剂量：多巴酚丁胺2～5 μg/kg/min；米力农50 μg/kg负荷量，继以0.375～0.750 μg/kg/min。 cAMP正性肌力药的静脉应用 ? 由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性，不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。 ? 对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭以及难治性心力衰竭，可考虑短期支持应用3～5天。 ? 推荐剂量：多巴酚丁胺2～5 μg/kg/min/；米力农50 μg/kg负荷量，继以0.375～0.750 μg/kg/min。 心力衰竭并心律失常治疗 心力衰竭患者可伴有频发、复杂型室性心律失常，并可能与猝死危险有关，但几乎所有抗心律失常药物的临床试验，都显示这些药物在心力衰竭患者中可有效抑制室性异位心律，但并不降低猝死危险。相反，由于这类药物负性肌力及促心律失常作用可能使病死率增高。迄今尚未证实抗心律失常药物治疗可显著降低总病死率、改善心力衰竭预后。因此，对无症状、非持续性室性及室上性心律失常，不主张积极抗心律失常药物治疗，但下列情况例外。 1．心房颤动（房颤）　房颤使心功能进行性恶化，并且与心力衰竭互为因果使脑栓塞年发生率达16％。有报道指出，心力衰竭房颤复律后难以维持窦性心律，且持续应用抗心律失常药对心功能不利，因此，不主张积极将房颤纠正为窦性心律。但近年研究认为，纠正并维持窦性心律可显著改善心脏功能，且药物治疗的进步可避免抗心律失常的心功能抑制，其处理原则如下：（1）慢性房颤应尽可能复律并维持窦性心律，复律及维持窦性心律药物首选胺碘酮，复律后继续以胺碘酮维持。(2)对不宜复律或复律后难以维持窦性心律的患者，必须使心室率降低，并持续抗凝治疗，以尽可能避免脑栓塞的发生。降低心室率首选洋地黄（静脉及口服），避免以降低心室率为目标使用β受体阻滞剂及钙拮抗剂。对于房颤抗凝治疗，至今仅有华法林经临床试验所证实，其剂量及用法与一般同，以使国际标准化比值维持在2～3之间为宜。在心力衰竭伴房颤患者中，用抗血小板药物预防脑栓塞发生的价值尚未证实。(3)阵发性房颤治疗药物与上同，包括复律及维持窦性心律、降低心室率等。对频发的阵发性房颤也需抗凝治疗。 2．持续性快速室性心动过速、心室颤动曾经猝死复苏或室上性心动过速伴快速室率或血液动力学不稳定者　治疗原则与非心力衰竭者相同，包括药物及电器械方法，应尽量避免使用明显具有负性肌力作用的抗心律失常药，发作中止后，一般需要个体化给予预防性药物治疗，用药选择见抗心律失常药物选择。 3．抗心律失常药物选择　Ⅰ类：钠通道阻滞剂，临床试验证明，这类药物可增加心力衰竭猝死危险，除急诊短时应用外，通常不宜用。Ⅱ类：β受体阻滞剂，临床研究证明，这类药物可降低心力衰竭患者的猝死并使总病死率降低。但上述有利作用，并不直接与心律失常的抑制有关。Ⅲ类：延长动作电位时间，具有钾通道阻滞作用的一类药物。已用于心力衰竭心律失常治疗研究的药物有胺碘酮、索他洛尔及多非利特三 种。GESICA （Grupo de Edtudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina）试验显示，在516例缺血或非缺血性心肌病引起的心力衰竭患者中，在常规治疗基础上观察2年，胺碘酮较安慰剂可降低死亡危险28％（P=0.024），并能降低心力衰竭住院31％（P=0.0024）。CHF STAT（Congestive Heart Failure ：Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy）试验显示，在674例缺血或非缺血性心肌病心力衰竭伴无症状室性心律失常患者中，常规治疗基础上观察45个月，胺碘酮较安慰剂在所有原因病死率上并无差异（P=0.60），而在非缺血组中，胺碘酮在病死率及死亡和心力衰竭住院联合终点上似有有利作用（P=0.07及0.08），并可提高LVEF。有关索他洛尔及多非利特在心力衰竭患者中进行的二项研究[SWORD （Survival With Oral d－sotalol）和DIAMOND （Danish Investigations of Arrhythmia Mortality On Dofetilide）]分别提示，有增加死亡或引起早期促心律失常作用的危险。因此，相对I类及Ⅲ类中其他药物而言，胺碘酮可抑制心律失常且并不增加死亡危险，并具有潜在的对预后有益作用。因此，胺碘酮是心力衰竭心律失常药物治疗中较好的选择。 胺碘酮通常剂量为0.2g每天3次，口服5～7天，然后0.2g每天2次，5～7天，随后用0.2g每天1次维持。如治疗有效可试用0.2g每天2次，每周5天，直至减量为0.2g隔日1次。 4．体内自动电复律器在心力衰竭猝死生存者中的应用　有研究显示对猝死预防有益，但尚无证据说明，对无症状心律失常的心力衰竭患者在预防猝死或延长生存中的好处，有关的临床试验尚在进行中。 5．心力衰竭合并心律失常　除针对心律失常治疗外，必须加强对心力衰竭本身的治疗，并纠正伴发的病理状态如心肌缺血、电解质紊乱等。(未完待续)