连续肾替代治疗（CRRT）在ICU中的应用
原作者： 北京人民医院 安友仲 发布日期：2003-06-29

自从1977年Kramer医生首先将持续动静脉血液滤过（CAVH）应用于临床以来，连续肾替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）技术得到了迅速的发展，它在危重症病人中的应用被认为是近年来ICU的重要进展之一。 一、 CRRT的清除机制及常用治疗模式 1．CRRT治疗时各种溶质的清除机制 　 代表物质 清除机制 小分子溶质（MW<300） 尿素氮、肌苷、氨基酸 扩散（CVVHD） 对流（CVVH） 中分子溶质（MW500～5000） vitB12、万古霉素 对流 小分子蛋白（MW 5000～50000） 炎性介质 对流 吸附 大分子蛋白（MW>50000） 白蛋白 对流 　 2．目前CRRT常用的治疗模式 * 缓慢持续超滤(slow continuous ultrafiltration，SCUF) 　　* 持续静（动）-静脉血液滤过(continuous venous(arterio)-venous hemofiltration, CV(A)VH) 　　* 持续静（动）-静脉血液透析(continuous venous(arterio)-venous hemodialysis, CV(A)VHD) 　　* 持续静（动）-静脉血液透析滤过(continuous venous(arterio)-venous hemodiafiltration, CV(A)VHDF) 　　* 持续静-静脉高通量透析(continuous veno-venous high-flux dialysis (CVVHFD) 　　* 血浆置换（plasma exchange, PEX） 　　* 血浆吸附灌流 (plasma absorption and perfusion, PAP) 二、CRRT的特点 1． 对血流动力学的影响：与普通间断透析相比，CRRT最大的特点是治疗时血流动力学稳定。在急性肾功能衰竭的肾替代治疗中，CRRT可保持稳定的平均动脉压和有效肾灌注。 　　2． 对颅内压的影响：严重神经创伤、神经外科手术及急性肝功能衰竭的病人，常常在发生脑水肿的同时伴发急性肾功能衰竭，此时若行普通血液透析治疗，极易发生失衡综合症，加重脑水肿的程度；而CRRT可保持颅内压的稳定，保证良好的脑血流灌注。 　　3． 控制氮质血症的模式与水平：与间断透析相比，CRRT可持续而平稳地控制氮质水平。 　　4． 对水、电解质、酸碱平衡的控制：CRRT可有效而平稳地保持重症病人水、电解质、酸碱的平衡。例如对于心肺转流术后，急、慢性肾功能衰竭患者，CRRT可有效地消除组织水肿、增强心肌收缩力、减轻肺水肿。 三、 CRRT的适应症 　1． 肾性适应症 — 急、慢性肾功能衰竭时的肾替代治疗 （1） 重症病人发生急性肾功能衰竭合并下列情况时： 　　 ①血流动力学不稳定；②液体负荷过重；③处于高分解代谢状态；④脑水肿；⑤需要大量输液。 　　（2） 慢性肾功能衰竭合并严重并发症时： 　　 ①尿毒症脑病；②尿毒症心包炎；③尿毒症性神经病变 　2． 非肾性适应症 — 由于CRRT对炎性介质及其它内源性毒性溶质的清除作用，它已被广泛应用于许多非肾衰疾病的治疗。 （1） 全身炎症反应综合症或全身性感染：全身炎症反应综合症与全身性感染是CRRT最常见的非肾性适应症，因为血液滤过可以从循环中清除炎性介质，包括细胞因子、补体激活产物、花生四烯酸代谢产物等，从而抑制全身炎症反应，同时保留对机体有益的局部炎症反应。除了内毒素与活化的肿瘤坏死因子-α（TNF-α三聚体，分子量为54,000Da）以外,大多数炎性介质都可被高通量滤过膜以对流的方式清除（高通量滤过膜的截留分子量为30,000Da）。炎性介质清除的另一重要机制是血滤膜对炎性介质的吸附作用。Braun, Wakabayashi与 Kellum等的研究均证实：持续血液滤过可有效地清除TNF-α, IL-6, IL-8等炎性介质，血循环中炎性介质的水平降低。虽然有研究显示血液滤过可以改善败血症动物的生存率，但目前尚缺乏大规模、随机的临床研究以证明CRRT对全身感染病人预后的影响。 　 （2） 急性呼吸窘迫综合症（ARDS）：CRRT除了可以清除炎性介质，还可以通过超滤作用清除体内多余的液体以减少血管外肺水；同时，CRRT治疗时的低体温可以减少二氧化碳的产生。但由于CRRT进行超滤时可能会减少心输出量，所以治疗时应密切监测血流动力学指标。 　 （3） 心肺转流术中与术后：进行心肺转流后，血液稀释、液体负荷过重以及炎性反应的激活，都会导致组织水肿与心、肺功能不良，应用缓慢持续超滤（SCUF）或持续血液滤过（CVVH）治疗，清除液体负荷与激活的炎性介质，从而可以减轻组织水肿，减少失血，增强左心室舒缩功能，降低肺血管阻力，改善氧合。 　 （4） 充血性心力衰竭：在充血性心力衰竭病人，由于有效循环血量减少，交感系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及血管加压素的释放，肾小管的钠重吸收增多，造成液体负荷过重与组织水肿，应用缓慢持续超滤（SCUF）或持续血液滤过（CVVH）可有效地清除水、钠负荷。 （5） 肝功能衰竭与肝移植术后的替代治疗：在肝功能衰竭患者，持续性血液滤过（CVVH）与血浆置换（PEX）联合应用是非生物型人工肝的主要治疗模式。 　 （6） 严重的水、电解质、酸碱失衡 　　 ① 严重水钠潴留伴明显的器官水肿：CRRT可平稳而有效地清除水、钠，而无渗透压的改变，减轻组织水肿，改善心、肺、肝、肾、胃肠等重要器官的功能。 　　 ② 重度血钠异常（<115或>160mmol/L） 　　 ③ 高钾血症（>6.5mmol/L） 　　 ④ 重度酸中毒（PH<7.1） 　 （7） 挤压综合症与横纹肌溶解综合症：肌红蛋白（分子量为17,000 Da）大量进入血液循环后会导致急性肾功能衰竭，可以应用持续血液滤过（CVVH）或血浆置换（PEX）以对流方式清除循环中的肌红蛋白。但充分的液体复苏结合尿液碱化仍是治疗的主要方法。 　 （8） 肿瘤溶解综合症：可造成高磷酸盐血症，钙磷复合物沉积于肾间质与小管，尿酸结晶可阻塞肾小管，造成肾功能衰竭。尿酸与磷酸盐均为小分子溶质，可以使用普通血液透析清除，CRRT主要用于重症病人。 　 （9） 药物过量：CRRT对药物的清除效率与下列因素有关, ① 药物的血浆浓度；② 药物的亲水性；③ 药物的蛋白结合率。 　 （10）高热：重症感染，中枢神经系统病变或体温调节机制紊乱导致的高热，传统降温方法效果差者，可应用正常体温或低温的透析液（或置换液）进行CRRT治疗。 四、 置换液与透析液的应用 由于CRRT治疗每日需要大量的液体交换（约30-40 L/日），所以对置换液的离子成份有较严格的要求。目前用于CRRT的液体主要有乳酸盐置换液与碳酸氢盐置换液两种，醋酸盐缓冲液与腹膜透析液不应用于CRRT。Horst P等观察比较了CRRT治疗时乳酸盐缓冲液与碳酸氢盐缓冲液的临床治疗效果，发现两种液体在尿毒症的控制、血流动力学的稳定性、血乳酸盐的浓度、酸碱平衡、对机体代谢的影响及电解质的平衡等六个方面无显著性差异。乳酸盐缓冲液的优点在于其性质稳定，可较长时间储存；但在两类病人应避免乳酸盐缓冲液的使用：（1）乳酸代谢能力下降的病人，如：肝功能障碍或肝移植术后病人；（2）乳酸产生增多的病人，如循环不良、组织灌注不足时，机体乳酸产生过多。此时应改用碳酸氢盐缓冲液。碳酸氢盐缓冲液的不足在于使用时要临时配制，放置时间稍长可出现沉淀，为了增加其稳定性，缓冲液中镁离子与钙离子浓度相对较低。 五、 各种抗凝方式的比较 CRRT治疗时体外循环的各种抗凝方法及其特点见下表： 抗凝方法 优点 不足 功效 监测指标 肝素 抗凝效果好 出血、血小板减少症 良好 PTT/ACT 低分子肝素 降低血小板减少症 出血 良好 抗Xa活性 局部肝素化＋鱼精蛋白中和 减少出血 良好 PTT/ACT 枸橼酸 出血危险性最小 代谢失调，需特殊透析液 特好 PTT/ACT 前列腺环素 降低出血危险 严重高血压 不足 血栓弹力图 无抗凝，定时盐水冲洗 无出血危险 虑过膜凝血 不足 六、CRRT治疗时的代谢问题 CRRT治疗会给机体的代谢带来一些负面影响，应用前要对这些问题有足够的认识。 1． 热量的丢失：虽然大多数新型CRRT操作系统提供了加热装置，但它只能为置换液或透析液加热，血液经过体外循环管路后温度会衰减。根据交换液量的不同，一天的热量丢失可达1500kcal，从而可导致体温的下降。在某些临床状态下：如多器官功能障碍伴高热或血流动力不稳时，低体温可以降低机体氧耗，增加心血管的稳定性，减少蛋白质的分解代谢；但另一方面，低体温也影响了机体对感染及损伤的防御反应能力。所以在计算病人的能量平衡时，CRRT带来的热量丢失应考虑在内，相应增加热量的摄入。 2． 糖平衡：在急性病理状态下，病人对葡萄糖的利用能力降低，无糖置换液的应用并不能改善病人对葡萄糖的利用，根据交换液体的量不同，每日可丢失葡萄糖40-80克，这将进一步激活体内糖异生机制，从而进一步加重了蛋白质的分解；曾有人将腹膜透析液应用于CRRT治疗，但腹膜透析液中葡萄糖的浓度为1240-3600mg/dl，结果造成机体的糖摄入量过高。为了保持血糖的稳定，CRRT替代液的葡萄糖浓度应在100-180mg/dl之间。 3． 氨基酸的丢失：由于氨基酸属于小分子物质（平均分子量为145Da）,其筛漏系数接近1，在进行后稀释的CVVH治疗时，每超滤1升液体将丢失氨基酸0.25克，在进行持续血液透析时，其丢失量更大。根据超滤量或透析液量的不同，每日氨基酸的丢失量可达6-15克。机体对氨基酸的内源性清除率为80-1800ml/min，超出CRRT治疗时体外清除率的10-100倍，因此氨基酸的输入只轻度增加血浆中氨基酸的浓度，仅有10-15%的氨基酸经透析液或超滤液丢失。为了补偿CRRT治疗时氨基酸的体外丢失，建议每日提供的氨基酸量增加0.2g/kg。 4． 多肽与短链蛋白质的丢失：目前所用血液滤过膜的截留分子量大多在20,000-40,000Da，因此，小分子蛋白，如多肽类激素（胰岛素、儿茶酚氨）以及细胞因子可被超滤清除。CRRT对儿茶酚胺有较高的清除率，但这并不影响血浆中儿茶酚胺的浓度，也不会影响心血管系统的稳定性；同样，胰岛素也易通过血滤膜，CRRT治疗不影响机体对糖的耐受能力及增加机体对外源胰岛素的需求，因为这两种激素在体内有很高的更新率，体外循环对它们的清除效率远低于机体内源性的清除率。在进行持续血液滤过治疗时，每升超滤液丢失蛋白约60mg，持续血液透析时，每升透析液丢失蛋白27mg，因此每日丢失蛋白约为1.2-7.5克。 5． 电解质紊乱：大多数用于CRRT的液体不含磷酸盐与镁离子，这可能会诱发或加重病人的低磷血症与低镁血症，在日常的治疗中应注意加以补充。在使用枸橼酸盐抗凝时，如补钙不足会导致低钙血症。 6． 微量营养素：水溶性维生素如：vit C, vit B1在CRRT治疗中被部分清除；脂溶性维生素与转运蛋白或血浆脂蛋白结合而不被清除；因为微量元素有较高的蛋白结合率，CRRT对它们的清除可忽略不计。 七、 CRRT治疗时药物的应用 由于大多数药物的分子量约为500Da，CRRT治疗对其有一定的清除能力，因此在进行CRRT治疗时要适当调整药物的用量。 首先，要估计体外循环对药物的清除率。 　　影响药物清除率的主要因素为：（1）药物的蛋白结合率；（2）透析液或超滤液流速。 　　血液滤过时药物清除率： 后稀释：药物清除率（ml/min）= 超滤率（ml/min）×（1-蛋白结合率） 前稀释：药物清除率（ml/min）=超滤率（ml/min）×（1-蛋白结合率）×血 流速/（血流速+置换液流速） 其次，评价体外药物清除率相对于体内药物清除率的比例。 药物的体内清除机制包括残余肾清除、肝脏清除及其它非肾性机制清除，在肾衰无尿的病人，主要的非肾性药物清除机制是经肝脏清除。各药物间有很大的差异，例如：机体对万古霉素的血浆清除率是5ml/min，而对乙酰氨基酚的血浆清除率为350ml/min，若CRRT治疗时体外循环的药物清除率为15 ml/min，则将万古霉素的总清除率提高了3倍，这时需要增大用药剂量；而CRRT对对乙酰氨基酚的总清除率无明显影响，无需调整用药剂量。 第三，CRRT治疗时用药剂量的调整。 根据药物作用的机制不同，采用不同的药物调整策略，以抗生素的应用为例， 　　1．氨基糖甙类抗生素的杀菌机制主要与其峰浓度有关，因此在进行CRRT治疗时可以增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度，随后CRRT降低药物浓度至谷值以减轻其副作用，用药间隔不变。 　　计算公式如下： 单次用药剂量（CRRT）=药物剂量(肾衰无尿时) ×[1+体外循环 清除率/（体内药物清除率×2用药间隔/半衰期）] 　　2．β-内酰胺类抗生素的抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关，因此在进行CRRT治疗时可不改变其单次投药剂量，而缩短用药间隔。 　　计算公式如下： 投药间隔（CRRT）=投药间隔（肾衰无尿时）×体内药物 清除率/（体内药物清除率+体外循环药物清除率） 目前，连续肾替代治疗（CRRT）是ICU中一项比较新的治疗技术，他对机体内环境的稳定起到良好的纠正与维持作用，有广阔的应用前景。但在治疗的时机、适应症、临床意义等方面仍存在很多争议；在重症病人的治疗中，有关抗凝方式、营养物质的提供与药物剂量的调整等问题也有待于进一步研究探讨。