SARS的临床病理学：一份来自中国的报道
发布日期：2003-12-18

文献来源：Ding YQ, Wang HJ, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome （SARS）：a report from China. J Pathol 2003; 200: 282-289 简介 一种主要通过呼吸道传播的急性传染病于2002年11月在中国的广东省最早发现，随后在亚洲、北美及欧洲等地区也发现此病。考虑到其临床症状，这种病最初被称为“非典型肺炎”。这一疾病已经在27个国家和地区引起流行性爆发，并被WHO命名为重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）。 材料与方法 临床材料 于2003年初，收集3名死于SARS患者的尸检资料，其中一名患者有明确SARS暴露病史。三名患者均符合SARS的临床定义，无HIV感染、慢性肺病、糖尿病或肿瘤等病史。 病理学检查及组织化学染色 收集肺脏、肝脏、肾脏、心脏、脑、脾脏、横纹肌、淋巴结、骨髓及肾上腺。所有标本用4％中性甲醛固定，石蜡包埋，并做成4μm切片。切片使用苏木素－伊红、Macchiavello染色（用于病毒包含体）及网硬蛋白染色。 免疫组化 使用标准的链霉素-亲和素过氧化物酶法。 透射电镜 所有标本均用含2.5％戊二醛的磷酸盐缓冲液固定，1％锇酸盐后固定，梯度酒精脱水，Epon812包埋，醋酸铀复染，在JEM1200透射电镜下观察。 结果 临床特征 所有病例均急性起病。初始症状为高热，继之寒战、全身疼痛、干咳，其中一个病例出现痰中少量带血。胸部影像学显示两肺斑片状阴影（详细资料见原文表1）。 巨检 尸体解剖显示，除一例有阴囊水肿外，各病例身体表面无明显改变。脏器主要改变表现为肺门及腹腔淋巴结不同程度的增大，脾脏体积缩小、重量减轻。脾脏变软，包膜收缩。肺部可见广泛的实变（见原文图1）。两个病例（A1、A3）的肺部表面及实质切面可见点、片状出血和坏死，呈红葡萄酒色（详细资料见原文表2）。 镜检 肺脏 三个病例的肺部改变基本相似。两肺有广泛的实变，严重的肺水肿，两个病例还有出血性梗死（A1、A3）。有表现为细胞脱落的肺泡炎、支气管炎，伴有肺泡上皮细胞的增生与脱落（见原文图2），单核细胞、淋巴细胞及浆细胞渗出（见原文图3），以及肺泡水肿。脱落的上皮细胞增大，部分融合成合体细胞。肺泡中有广泛的透明膜（见原文图4）。所有病例均出现局灶性坏死，伴中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。部分肺泡上皮细胞可见胞内病毒包含体。这些包含体呈椭圆型，红细胞大小，嗜酸性，由透明膜包绕（见原文图5），Macchiavello染色阳性。镜下可见支气管上皮细胞脱落物，部分支气管壁坏死，伴中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。小叶间隔及肺泡壁内的毛细血管扩张并充血。大多数肺泡壁未见扩张（见原文图6A），但增厚的肺泡壁及小叶间隔可见单核、淋巴细胞浸润。在一个病例中（A3），肺泡渗出物聚集并纤维化（见原文图6B、6C），而另两个病例中（A1、A2），肺泡内可见单核细胞及多核巨细胞（见原文图7A－7C）。肺小静脉内皮细胞肿胀脱落，小静脉壁可见水肿，部分有纤维结节坏死伴中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。小血管内可见混合血栓（见原文图8A），微血管中可见透明血栓。总之，肺部病理特征表现为可引起呼吸窘迫综合征的弥散性肺泡损伤。 心脏 心肌基质水肿；小静脉内皮细胞肿胀，血管壁水肿，有单核、淋巴细胞浸润。一个病例（A1）出现局灶性透明性退变及心肌纤维溶解。 脾脏及淋巴结 三个病例均出现显著的脾脏萎缩，伴有脾脏白髓及边缘窦淋巴组织的大面积坏死（见原文图9A、9B）。肺门及腹部淋巴结血管扩张、充血，皮髓质分界不清。部分淋巴结的边缘窦和生发中心消失，残余淋巴窦内可见大量单核细胞及浆细胞样单核细胞。可见局灶性坏死，并且脾脏及淋巴结内有淋巴细胞凋亡。 肝脏 一个病例（A3）有明显的肝索解离（见原文图10A），伴有脂肪变性和局部坏死。另两个病例有大量的肝小叶中心细胞坏死（见原文图10B）。肝内血管壁及小静脉周围表现为水肿及单核细胞、淋巴细胞浸润。 肾脏及肾上腺 肾脏及肾上腺均有局部坏死。肾间质的小静脉出现脉管炎，肾上腺髓质主要由单核细胞、淋巴细胞浸润。 脑和肌肉 两个病例的脑组织中小静脉出现水肿，伴有血管壁的单核细胞、淋巴细胞浸润（见原文图8B）。脑组织有轻微水肿，伴有部分神经纤维脱髓鞘及局灶性神经元退变。下肢横纹肌的小动、静脉血管壁及四周表现为水肿及单核细胞、淋巴细胞浸润。 骨髓 骨髓造血组织减少，伴有粒、巨核细胞系相对减少及局限性多染性成红细胞（中幼红细胞）增生。 透射电镜观 肺泡上皮细胞显著肿胀，线粒体扩张，内质网扩张并有空泡形成。Ⅰ、Ⅱ型细胞过度增生，尤其是Ⅱ型细胞，其胞浆内板层小体数量明显减少或消失。粗、滑面内质网增生并极度扩张。扩张的滑面内质网中有高电子密度的蛋白渗出物。一些扩张的滑面内质网中有成簇的病毒颗粒，直径70-90nm（见原文图11）。部分细胞核内有膜性包含体。肺泡间隔内血管上皮细胞肿胀并有空泡形成。肺泡内有单核细胞、淋巴细胞及浆细胞渗出，但未见到单核细胞的吞噬现象。 讨论 本研究中，我们详细报道了三名死于SARS的患者的尸检病理学结果，希望有助于了解这种疾病的本质。SARS起病急骤。初始症状为发热，多为高热或不规则热。病人可有普通感冒的轻微症状，例如寒战、胸痛、肌痛。病人也可表现干咳及痰中带血丝。常见中性粒细胞减少症。可见呼吸困难。胸部影像学显示局限性或弥漫性肺部阴影，可呈进行性。部分病人临床症状与肺部受累程度不一致，因此虽然其临床症状轻微，但肺损伤已进行性恶化。 关于SARS的病因学与发病机理，本研究表明存在广泛的肺实变；显著的肺水肿；局限性出血及坏死；广泛的透明膜形成；主要由单核、淋巴、浆细胞参与的局灶性炎症反应；支气管和肺泡上皮细胞脱落；两个病例的肺泡内有大量的多核及单核细胞；所有病例的肺泡上皮细胞中均可见病毒包含体。病毒颗粒由透射电镜确定。WHO分析来自各个国家的研究结果，宣布引起SARS的病原体可能是一种冠状病毒的变种，并命名为SARS病毒。本研究中在电子显微镜及光学显微镜下观察到的病毒包含体与SARS病毒的大小及形态相似，因此支持SARS病毒与这种疾病间的联系。尽管是冠状病毒的变种，SARS病毒仍有冠状病毒相同的毒力特性。它是RNA病毒，包膜有两种类型糖蛋白，E1、E2，结合敏感细胞的受体，靠胞吞作用进入细胞。我们还发现肺泡上皮细胞（主要为Ⅱ型细胞）及支气管上皮细胞增生并脱落，进而发生细胞脱落的肺泡炎、支气管炎。全身细小血管的内皮细胞也发生脱落，血管壁还有炎性反应（脉管炎）。实质性脏器及组织发生退行性变、凋亡及坏死。我们认为这些改变很有可能由一个复杂的过程所引起，包括以下几点：（1）病毒进入敏感细胞快速繁殖，释放大量病毒颗粒，引起细胞代谢紊乱；（2）强烈的局部血管反应；（3）细胞免疫及细胞因子介导的免疫损伤。这一结论还有待于进一步的研究确证。 主要的病理学改变发生在肺部。双侧广泛的肺实变可能由几种因素的综合作用造成：大量脱落及渗出的细胞和蛋白渗出物阻塞了肺组织，以及肺泡广泛的透明膜的形成。SARS的病理学本质就是肺泡的损伤造成随后的呼吸窘迫综合征。从临床角度看，患者表现为持续恶化的呼吸困难，最终死于呼吸衰竭。 总结本研究结果，SARS的病理学改变可以用下述四方面的术语概括：肺损伤；免疫器官损伤；全身性脉管炎；全身性毒性反应。 综上，我们认为SARS是一种病毒性疾病，虽然主要引起肺部病理学改变，但仍造成全身多脏器受损。