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降脂药物临床疗效评价
原作者: 中南大学湘雅二院心内科 赵水平 发布日期:2005-08-02
目前在临床上常用的降脂药物有很多,归纳起来大体上可分为以下5大类: 1 三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类) 这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的抑制剂,是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。由于这类药物的英文名称均含有“statin”,故常简称为他汀类。自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀(Lovastatin)被批准用于治疗高脂血症以来,目前国内已有5种他汀类药物可供临床选用。他汀类药物通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶,造成细胞内游离胆固醇减少,反馈性上调细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的表达,因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强,加速了循环血液中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒[或中间密度脂蛋白(IDL)]和LDL的清除。 1.1 洛伐他汀(Lovastatin): 常用剂量为10~80mg,每晚顿服。对于Ⅱ型高脂蛋白血症患者,洛伐他汀20mg/d使总胆固醇酯(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)分别降低17%、24%和10%,升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)6.6%;洛伐他汀40mg/d使TC、LDL-C、TG分别降低22%、30%和14%,升高HDL-C 7.2%;洛伐他汀80mg/d使TC、LDL-C、TG分别降低29%、40%和19%,升高HDL-C 9.5%。该药不良反应很少见,偶有腹痛、腹泻、便秘、肌肉痉挛、疲乏无力、皮疹和视力模糊等。可有肝功能异常,肌酸激酶(CK)升高。偶可出现肌病的临床表现并伴显著的CK升高(超过正常值上限10倍)。 1.2 辛伐他汀(Simvastatin): 常用剂量为5~40mg,每晚顿服。辛伐他汀自1988年问世以来,在临床上应用已有10余年,许多研究和临床观察都证实该药长期应用具有良好的安全性。对辛伐他汀的长期试验研究观察了应用不同剂量的辛伐他汀(2.5~10mg/d、20~30mg/d、40mg/d和>40mg/d分别占16%、23%、57%和4%)长期治疗(>1年、2年、3年和4年者分别占36%、26%、23%和15%,平均1.5年)的效果,证实辛伐他汀治疗可使TC平均降低28%~30%,LDL-C平均降低36%~39%,TG平均降低11%~16%,HDL-C 平均升高10%~14%。辛伐他汀不良反应少见,包括便秘、腹痛、消化不良、腹胀和恶心。辛伐他汀引起肝脏受损并不常见,主要表现为血清转氨酶轻度升高。大约5%的患者接受辛伐他汀治疗可出现CK一过性轻度升高(大于正常参考值的3倍),通常无临床意义。极少数服用辛伐他汀者可发生肌炎,伴或不伴血清CK水平升高,这种肌炎常为自限性。 1.3 普伐他汀(Pravastatin): 常用剂量为10~80mg,每晚顿服。普伐他汀多国研究观察了该药对1 062例高胆固醇血症患者的降脂效果,表明普伐他汀(20mg/d)治疗13周,可使TC、LDL-C和TG分别降低19%、26%和12%。三项大规模的临床研究证实普伐他汀40mg/d可使TC下降18%~20%,LDL-C降低25%~28%,HDL-C增加5%,TG降低11%~14%。不良反应少见,主要表现为肝脏转氨酶升高,且与药物剂量有关,但至今尚未见到本药所致长久性肝损害的报道。服用普伐他汀者需监测转氨酶,转氨酶超过正常上限3倍时慎用。少数患者可出现肌病甚至无力,以至不能站立,CK可明显升高,大于正常上限10倍。罕有横纹肌溶解和免疫性肌病的报道。 1.4 氟伐他汀(Fluvastatin): 常用剂量为20~80mg,每晚顿服。对原发性高胆固醇血症患者每日给予20~40mg氟伐他汀可降低LDL-C 19%~31%,降低TC 15%~21%,降低TG 1%~12%,增高HDL-C 2%~10%。氟伐他汀剂量增加至40~80mg/d,可使LDL-C继续降低6%以上。虽然很少报道氟伐他汀的严重不良反应,但仍有氟伐他汀引起肌疼(肌炎)的报道。0.3%服氟伐他汀的患者出现无症状性肌酸磷酸激酶升高(比正常上限高10倍),应迅速停药。 1.5 阿托伐他汀(Atorvastatin): 常用剂量为2.5~20mg,每晚顿服。10~80mg/d阿托伐他汀可使LDL-C降低40%~60%,TG降低23% ~45%,HDL-C升高5%~9%,Apo B的变化和LDL-C的变化平行,Lp(a)无明显变化。对于原发性高甘油三酯血症,单用阿托伐他汀也能获得显著疗效。本药的耐受性好,不良反应的发生与阿托伐他汀的剂量无明显相关性。约0.7%服药者出现持续性转氨酶升高超过正常3倍以上,多发生在治疗后16周内。罕有服用该药后出现肌病的报道。 1.6 各种他汀类药物降脂疗效比较:目前在国内临床上可供选择的他汀类降脂药有5种,它们各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同,但在某种剂量范围内,这5种他汀类药降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的疗效具有可比性(表1)。同时,也发现他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但并非呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%。 2 烟酸类 烟酸属B簇维生素,当其用量超过作为维生素作用的剂量时,可有明显的降脂作用。烟酸的降脂机制尚不十分明确,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL的合成和分泌有关。此外,烟酸还可以促进脂蛋白脂酶的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解,因而其降TG的作用明显。 临床上观察到,烟酸既降低胆固醇,又降低甘油三酯,同时还具有升高HDL-C的作用。常规剂量下,烟酸可使TC降低10%~15%,LDL-C降低15%~20%,TG降低20%~40%,并使HDL-C轻度至中度升高。所以,该类药物的适用范围较广,可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。 2.1 烟酸(Nicotinic acid, 又名Niacin): 常用剂量为1~2g,3次/d。为减少不良反应,可从小剂量开始,0.1~0.5g,3次/d,以后酌情渐增至常用剂量。有研究表明,烟酸3.0g/d,使TC和TG分别下降9.9%和26.1%。常见不良反应为面红、皮肤瘙痒及胃部不适。最近,国产的烟酸缓释片已在临床上推广应用,这种缓释制剂的不良反应明显减少。 2.2 阿西莫司(Acipimox): 常用剂量为0.25g,2~3次/d。该药是一种新合成的烟酸衍生物,其降脂作用机制与烟酸相同,临床适应范围也与烟酸相似。可使TC降低25%,TG降低50%,HDL-C升高20%。常见不良反应与烟酸基本相同,但发生率较低。部分患者服药后可出现脸部潮红、皮肤瘙痒、胃部灼热感、上腹部不适和轻微头痛。 3 贝特类 贝特类能增强脂蛋白脂酶的活性,加速VLDL分解代谢,并能抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。这类药物可降低TG 22%~43%,而降低TC仅为6%~15%,并有不同程度的升高HDL-C作用。其适应证为高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。 3.1 非诺贝特(Fenofibrate): 普通型非诺贝特是第二代的苯氧芳酸类药物,用法为0.1g,3次/d。非诺贝特的半衰期长达20小时,但餐后的吸收率仅为60%。微粒型非诺贝特制剂(用法为0.2g,1次/d)可使TG下降39%~55%,TC下降20%左右,LDL-C降低22%~27%,小而致密的LDL-C(sLDL-C)降低21.5%,VLDL-C降低54%~63%,HDL-C升高26%~29%,Apo B下降22%~23%,并且降低Lp(a),升高Apo AI。少数患者使用微粒型非诺贝特1周后出现轻度腹胀,可于4周后消失,无特殊不适。长期应用贝特类药物可能诱发类似Ⅰ型自身免疫性慢性肝炎的肝脏疾患,停药后可逐渐恢复。微粒型非诺贝特可引起谷草转氨酶与谷丙转氨酶的轻度升高。 3.2 吉非贝齐(Gemfibrozil): 用法为0.6g,2次/d。吉非贝齐可使TG降低43%,也降低冠心病事件发生率,但降总胆固醇的效果很弱。吉非贝齐(1.2g/d)治疗后可使TG降低31%,HDL-C升高6%,LDL-C无明显变化。不良反应与非诺贝特相似,但与他汀类合用引起肌病的可能性会增加。 3.3 苯扎贝特(Bezafibrate): 用法为0.2g,3次/d。使用苯扎贝特缓释制剂(400mg/d)治疗后,TG降低21%,TC降低4%,LDL-C降低6%,HDL-C升高18%。不良反应与非诺贝特相当。 4 胆酸螯合剂 这类药物也称为胆酸隔置剂,主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随大便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收,同时伴有肝内胆酸合成增加,引起肝细胞内游离胆固醇含量减少,反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达,加速血浆LDL分解代谢,使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。 4.1 考来烯胺(Cholestyramine): 用法为4~5g,3次/d,总量每日不超过24g。为了减少不良反应,增加患者的耐受性,可从小剂量开始用药,1~3个月内达最大耐受量。考来烯胺(24g/d)可使原发性高胆固醇血症患者TC和LDL-C分别下降13.4%与20.3%。该药的主要缺点是含有异味,常引起消化道不良反应如恶心、厌食、便秘,大剂量时可致脂肪痢。 4.2 考来替泊(Colestipol): 常用剂量为10~20g,1~2次/d。考来替泊30g/d和烟酸3~12g/d(根据TC高低决定烟酸剂量的大小),可使TC、TG、LDL-C分别降低26%、22%与43%,HDL-C升高37%。考来替泊的不良反应基本上与考来烯胺相似。 5 其他降脂药物 包括普罗布考(probucol)、泛硫乙胺(pantethine)和鱼油制剂等。这些药物的降脂作用机理均不明确。 参考文献备索 欲了解更多内容请登陆www.cmednews.com 测 试: 1. 有关他汀类降脂药物错误的是: A. 他汀类药物是HMG-CoA还原酶的抑制剂; B. 洛伐他汀40mg/d使TC降低22%; C. 他汀类有增加癌症发生的可能; D. 对于原发性高甘油三酯血症,单用阿托伐他汀也能获得显著疗效。 2. 烟酸类: A. 属C簇维生素; B. 降脂机制十分明确; C. 只能降低胆固醇; D. 具有升高HDL-C的作用。 3. 降低血浆胆固醇,应首选: A. 他汀类; B. 贝特类; C. 烟酸类; D. 胆酸螯合剂。 4. 考来烯胺属于: A. HMG-CoA还原酶抑制剂; B. 烟酸类; C. 贝特类; D. 胆酸螯合剂。 5. 考来烯胺的缺点和不良反应不包括: A. 转氨酶升高; B. 含有异味; C. 恶心、厌食; D. 脂肪痢。 表1 他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较 脂质和脂蛋白 他汀类药物(mg/d) 改变水平(%) 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 10 20 40 80 10 20 40 80 20 40 80 20 40 40 80 TC -27 -32 -37 -42 -22 -27 -32 -37 -22 -27 -32 -22 -27 -22 -27 LDL-C -34 -41 -48 -55 -27 -34 -41 -48 -27 -34 -41 -27 -34 -27 -34 HDL-C 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 4~8 TG -10 -15 -20 -25 -10 -10 -15 -20 -10 -10 -15 -10 -10 -10 -10 ~-20 ~-25 ~-30 ~-35 ~-15 ~-20 ~-25 ~-30 ~-15 ~-20 ~-25 ~-15 ~-20 ~-15 ~ -20