氟喹诺酮类抗菌药在外科系统感染预防及治疗中的合理应用
原作者： 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协 发布日期：2005-08-02

自1979年诺氟沙星成功合成并应用于临床至今，氟喹诺酮类抗菌药的合成及临床应用得到了长足进步。氟喹诺酮类抗菌药的主要作用机制为抑制细菌拓扑异构酶，阻碍细菌DNA复制，从而产生快速杀菌作用。其作用具有以下临床特点：⑴抗菌谱广，尤其对于革兰阴性杆菌抗菌活性高；⑵细菌突变耐药率低，无质粒介导耐药性产生；⑶体内分布广，组织体液药物浓度高；⑷大多数新型品种为口服制剂，且半衰期长。基于以上特点，氟喹诺酮类药物成为近代化学合成抗感染药物中发展最为迅速的药物。90年代以来，合成了一系列新型氟喹诺酮类药物，如氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、司巴沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星等。新型氟喹诺酮类药物既保持了对革兰阴性杆菌的强大抗菌作用，同时对革兰阳性菌、厌氧菌的作用也得到了增强，它不仅对常见革兰阳性致病菌如肺炎链球菌、苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌敏感性较高，而且对消化链球菌、丙酸杆菌等厌氧菌作用也较强。目前氟喹诺酮类药物已广泛应用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、消化系统感染、皮肤软组织感染、生殖系统感染和结核病等。 新型氟喹诺酮类药物在体内的代谢具有以下特点：⑴大多数品种口服吸收良好。环丙沙星口服吸收率为70%，左氧氟沙星、莫西沙星口服吸收率均接近100%；⑵血药浓度较高，组织分布广，组织药物浓度通常等于或高于血清药物浓度。例如，左氧氟沙星与莫西沙星在肺组织巨噬细胞内浓度可达血清浓度的数十倍。⑶药物半衰期较长。司巴沙星半衰期长达23小时，而在头孢菌素类药物中，半衰期较长的头孢曲松也仅为7小时；⑷蛋白结合率低，大多数为14～30%。基于以上药代动力学特点，同时因为氟喹诺酮类药物为剂量依赖型杀菌剂，且具有抗生素后效应（PAE），所以对于安全性较高的新品种，推荐大剂量一天一次给药方案，具有较好的临床疗效。由于氟喹诺酮类药物具有良好的药代动力学特性，所以其合理应用在外科感染预防与治疗领域中，具着广阔的应用前景。 2003年我院普通外科研究证实，新型氟喹诺酮类药物左氧氟沙星配伍甲硝唑预防和治疗急性阑尾炎围手术期感染，与头孢曲松配伍甲硝唑相比，患者的临床经过、疗效、药物耐受性均无明显差异，均具有较好的疗效。对于外科腹腔内感染最具临床意义的细菌菌种，左氧氟沙星与头孢曲松对大肠埃希杆菌细菌敏感率无明显差异，均优于哌拉西林；对于屎肠球菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、金黄色葡萄球菌，左氧氟沙星略优于头孢曲松、头孢他啶，明显优于哌拉西林。Fried等研究证实，培氟沙星800mg配伍克林霉素2.4g，作为胆道、胰腺手术患者的术前预防用药，静脉给药一次，临床有效率达95％，细菌清除率为100％。Swoboda等证实，左氧氟沙星胆道组织药物浓度高于血清药物浓度的72%。Gascon等证实环丙沙星在胆道、胰腺内浓度较高，血胰屏障通透性良好。 新型氟喹诺酮类药物除了对革兰阴性杆菌效果较好之外，对肺炎链球菌和厌氧菌活性均明显提高，且对呼吸道非典型病原体亦具有良好活性，又被称为“呼吸喹诺酮类”。在内科临床工作中，新型氟喹诺酮类药物已经成为社区获得性肺部感染的推荐经验治疗方案，在胸外科领域也存在着广泛的应用前景。德国Baum等研究发现，对于肾功能正常的肺脏部分切除手术患者，术前左氧氟沙星500mg一次静脉给药，血清浓度为6mg/L，一小时后肺组织内浓度平均达18.3mg/L，超过常见肺部感染致病菌的MIC90(抑制90%致病菌生长的药物浓度)至少10倍以上，符合药代动力学与药效动力学的合理使用抗菌药物原则，能够有效杀菌，抑制耐药性的产生。作者推荐一天一次静脉应用左氧氟沙星500mg作为肺部手术患者的围手术期预防用药。 氟喹诺酮类药物代谢主要是以原型药物的方式经过肾脏，由尿液排出，因此对于泌尿外科感染的预防及治疗也具有良好的疗效。近年来由于老年人口的增加，良性前列腺肥大、前列腺癌的发病率逐年上升，前列腺活检手术更加常用。急慢性前列腺炎也是泌尿外科常见疾病，由于前列腺本身的保护性结构，抗菌药物难以进入，因而寻找既对前列腺炎病原菌有较强抗菌作用，又有良好渗透性的药物成为治疗前列腺炎合理用药的当务之急。新型氟喹诺酮类药物符合上述条件，前列腺组织内浓度较高，尤其是主要经肾脏排泄的品种如左氧氟沙星，90％以上由肾脏排泄。Drusano等发现左氧氟沙星500mg术前口服给药两天，术日静脉一次给药后一小时前列腺内峰浓度达20mg/L，血清与前列腺组织之间的渗透比为2.96。Griffith证实在没有并发症的经直肠针吸前列腺活检患者中（n=377），术前30～60分钟单次口服左氧氟沙星500mg，虽然全部患者术前均未行直肠清洁，但术后均无感染并发症发生。若患者存在前列腺过于肥大、糖尿病、近期应用激素或免疫力低下等因素，则术前连续使用三天，可以有效的控制术后感染的发生。李家泰等则证实左氧氟沙星对于泌尿系感染治愈率达79.2%，有效率达100%。 氟喹诺酮类药物具有骨分布浓度较高的特点，90年代初期，欧洲和美国即开始使用氧氟沙星治疗骨髓炎，并取得了良好的临床疗效。Baum证实左氧氟沙星在骨科患者围手术期单剂静脉使用，在骨、新生肉芽组织、切口周围软组织中的药物浓度均高于相关致病菌的MIC，可以有效的用于骨科患者围手术期感染的预防及治疗。 虽然氟喹诺酮类抗菌药对于外科感染具有良好的预防和治疗作用，但是近年来随着该类药物的广泛应用，其不良反应也逐渐引起人们的关注。氟喹诺酮类自80年代初进入鼎盛期以来，已有4个品种因不良反应在开发的各个阶段撤出市场或应用受到严格限制，分别是替马沙星（低血糖症，溶血性尿毒综合征，1992撤出市场）、克林沙星（1999年撤出市场）、格帕沙星（心电图QT间期延长，停止研发）和曲伐沙星（急性肝坏死，1999年FDA严格限制适应证）。现有品种如司巴沙星也因光敏反应、心电图QT间期延长在欧洲应用受到限制。但90年代以来的新品种中，左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等均经广泛应用，证明安全性较高。但同类药物各品种之间安全性方面仍存在相当差异，美国FDA已于2003年12月在官方网站上发出警告，上市不久的加替沙星可影响糖尿病人的血糖从而造成低血糖和高血糖。 由于喹诺酮类药物的药效动力学参数符合浓度（剂量）依赖型抗菌药物标准，当药物峰浓度Cmax与菌株MIC之比大于10时，药效可以完全发挥，并且可以降低细菌耐药的发生，所以大剂量单次给药无疑可以增加Cmax，提高Cmax与MIC之比，更有效发挥杀菌作用。但大剂量单次给药对品种的安全性要求较高，美国FDA已根据大规模临床试验结果批准左氧氟沙星和上市不久的加替沙星、莫西沙星采用日剂量单次给药的方案，环丙沙星日剂量单次给药剂型也正在申请批准。 综上所述，新型氟喹诺酮类药物对于外科感染的预防及治疗具有良好的疗效，但合理使用氟喹诺酮类药物时必需注意下列问题： ⑴注意预防用药与治疗用药的区别，掌握给药时机：预防用药多需使用广谱抗菌药物，而治疗用药则应根据病原菌的药敏情况，选择窄谱药；预防用药只需在手术全过程维持药效，无需长程给药，而治疗用药应根据病情采用不同的疗程，一般7～14天，而特殊病症如前列腺炎则需3～4周； ⑵不同手术给予抗菌药物原则不同，清洁手术、轻度污染手术、污染手术属于预防用药；感染性手术如阑尾炎手术则需按治疗用药的原则处理。 ⑶应根据氟喹诺酮类药物药代动力学特点和抗菌谱，选择适应证和药物种类，避免药物不良反应的发生； ⑷根据药代动力学与药效动力学研究设计合理给药方案； ⑸根据致病菌谱及减少耐药性发生的原则，选择合理的联合用药方案； ⑹根据循证医学的原则，选择有充分临床证据的药物。 测 试： 1. MIC90是指： A. 抑制50%致病菌生长的药物浓度; B. 抑制全部致病菌生长的药物浓度; C. 抑制90%致病菌生长的药物浓度; D. 上面都不对。 2. 安全性较高、上市时间较长的新喹诺酮类抗菌药不包括： A. 氧氟沙星； B. 环丙沙星； C. 左氧氟沙星； D. 司巴沙星。 3. 新喹诺酮类抗菌药如左氧氟沙星的人体内药物代谢动力学的特点不包括下列的： A. 组织浓度高于血清浓度； B. 半衰期较长； C. 蛋白结合率很高； D. 口服吸收较好。 4. 新喹诺酮类抗菌药如左氧氟沙星的人体内药效动力学的特点不包括下列的: A. 有抗生素后作用； B. 时间依赖性杀菌药； C. 峰浓度与MIC90的比决定治疗效果； D. 曲线下面积与MIC90的比决定治疗效果。 5. 外科合理应用喹诺酮类药物，下列哪条不正确： A. 合理选择适应证； B. 完全根据经验治疗； C. 注意区分预防与治疗用药，预防用药只需在手术过程中保持药效; D. 根据病人具体情况选择单次或多次给药。