脓毒症多器官功能障碍综合征治疗进展
原作者： 崔乃杰 文章来源： 中华急诊医学杂志 发布日期：2003-04-08

近年在脓毒症多器官功能障碍综合征(MODS)诊治方面出现若干有益的新进展，简述如下。 一、严重细菌感染与非常感染性全身炎症反应的鉴别：此项工作与基础治疗的用药种类有关。近年发现血清或血浆中降钙素原(procalcitonin，PCT)是严重感染和脓毒症的特异标记。PCT是降钙素（CT）的前体(肽素)。其主要诱导刺激物是细菌内毒素（LPS)，甚至在应用免疫抑制剂的条件下，只要有足够的刺激，就能诱导PCT的升高。无全身表现的局部细菌感染PCT仅有轻度升高或不升高。内毒素作用于机体后，肿瘤坏死因子α(TNF~α)于90 min、白细胞介素-6(IL-６)于180min时达峰值，PCT在3～6 ｈ时开始升高，6～8 ｈ达高峰，12 ｈ达平台期，48～72 ｈ开始下降，故PCT在发现严重感染中的价值大于TNF~α和IL-６。几组临床应用的结果显示：健康成人血PCT（μg/ml)＜0.1；慢性炎症和自身免疫疾病、病毒感染、轻、中局部细菌感染均＜0.5，SIRS、多发伤、烧伤0.5～2；严重细菌感染、脓毒症＞2(通常10～100)。表明PCT在鉴别上述情况中有一定价值。 二、急诊早期复苏，强调氧供需平衡:组织缺氧是导致MODS及MODS死亡前的重要改变。故识别全身组织缺氧，抓住可纠正全身组织缺氧的“黄金时刻”至关重要。全身组织缺氧监测无肯定意义的指标包括生命体征、中心静脉压、尿量等：有肯定价值的指标包括混合静脉血氧饱和度(SCVO２)、动脉血乳酸浓度、碱缺失动脉血pH值。建议在急诊住院前采取以下治疗(至少6h)：每30 min输入晶体液500 ml使中心静脉压(CVP)达8～12 mm Hg，尿量≥0.5ml／(kg·h）；若平均动脉压(MAP)＜65 ｍｍＨｇ，则给升压药使MAP维持至少65mmHg；若MAP＞90mmHg时，则给血管扩张药，使MAP降至90mmHg或以下；若中心静脉血饱和度（SCVO２)低于70%则输入红细胞使血细胞比容至少达30%；在CVP，MAP，血球比容均理想优化条件下，若SCVO２仍低于70%，则使用多巴酚丁胺，开始2.5 ug／（kg·mm -1），此后每30min增加一倍剂量，直至SCVO２达70%以上，或最大剂量达20 ug／（kg·mm -1）?。如果平均动脉压低于65ｍｍＨｇ或心率高于120次／min，则减量或停用。对不能达到以上标准者，使用机械通气；上述紧急治疗计6ｈ，然后收入院继续治疗。一组严重感染、脓毒症休克(263例)患者，临床验证对比结果:早期复苏组住院死亡率为30.5%；常规治疗组住院死亡46.5%(?p＝0.009)；早期复苏组Ｄ-二聚体：(3.98±9.41) ug／（kg·mm -1）；常规治疗组(55.48±11.95)，P?＜0.05。早期复苏组MODS评分：5.9±3.7；常规治疗组：6.8±3.7，P＜0.001说明纠正氧供需平衡有肯定效果。? 三、脓毒性休克的治疗新措施: 1．亚甲蓝(methylene blue)辅助治疗脓毒症休克、内毒素作用于多种细胞使之释出细胞因子(如：TNF~α、IL-1β等)及活化产生诱导型一氧化氮(iNOS)。后者产生NO及cGMP，使血管平滑肌扩张，对儿茶酚胺反应性降低及心肌抑制。此外，大量NO尚可影响基因表达，介导氧及亚硝酸盐应激，产生毒性效应，从而导致组织缺氧及最终形成MODS。亚甲蓝系氧化还原剂，本为解毒类药物，临床主要用于治疗亚硝酸盐醌类、硝基苯等引起的高铁血红蛋白症及治疗氰化物中毒。近来研究证实亚甲蓝尚具有抑制iNOS表达及功能、抑制内毒素导致的TNF~α合成、抑制氧自由基形成、减少花生四烯酸代谢等作用。临床应用亚甲蓝辅助治疗脓毒症休克的具体措施为：用生理盐水NS将亚甲蓝稀释成5mg/ml的溶液。首先经中心静脉缓慢(＞15min)注入亚甲蓝溶液2mg／kg，与此同时用血管加压药维持患者平均动脉压(MAP)在70～90mmHg，并随血压变化调节血管加压药用量。按逐步增量法(0.25，0.5，1及2mg(kgmm -1h))静脉占滴维持给药24ｈ，并按MAP变化减少血管加压药用量。1998—2000年由挪威研究学会支持(包括挪威和俄罗斯)的一组联合研究证明亚甲蓝辅助治疗脓毒症休克确有一定的效果，应大范围验证。 2．低剂量血管加压素治疗血管扩张性脓毒性休克:研究证实由于脓毒症休克时血管对血管收缩剂敏感度降低，以致血管持续扩张，导致严重低血压。这类患者预后很差。近来的若干研究提示用小剂量血管加压表(vasopression)较高剂量儿茶酚胺能更有效地增加血管阻力和血压。血管加压素在正常条件下主要通过肾的抗利尿作用调节血管渗透压。然而，许多近期的研究表明在某些应激条件下(如出血、脓毒症休克)血浆血管加压素显著升高，提示内源性血管加压素通过其血管收缩作用在维持血压方面起重要作用。大鼠内毒素试验亦证明外源性血管加压素可降低早期死亡率。此外该药尚可提高儿茶酚胺的加压反应性。2001年报告了一组由日本和美国合作开展的临床研究。对输入药理剂量儿茶酚胺依然无效的患者给予血管加压素持续静滴(0.04U/min)，共16 h。结果治疗前收缩血质［SAP（mmHg)］为（69.3±12），用血管加压素治疗16ｈ后为（96.9±22）；MAP治疗前为（49.3±7.4），给药16ｈ后为（63.1±12.6）。全部生存，生存率为56%。 四、纠正胰岛素抵抗——强化胰岛素治疗:危重症患者高血糖和胰岛素抵抗发生率可高达75%。高血糖对危重症患者的不利作用包括：损害巨噬细胞和中性粒细胞功能，增加感染机率；破坏胰岛素依赖性粘膜和皮肤屏障的营养作用导致细菌易位和感染；影响红细胞生成和潜在的溶血作用导致贫血；引起神经轴突功能障碍和退化。在脓毒症、皮质激素、氨基糖甙类及或神经肌肉阻滞剂共同作用下，常导致多神经病，是呼吸机依赖的重要原因。具体实施方法：50U胰岛素溶解于50mlNS中，用输液泵静脉输入，调整速度，使血糖维持在80－１１０mg/dl（4.4～6.1mmol/l)，每小时胰岛素最多不超过50U。每1～4 h查血糖一次。强化胰岛素治疗的效果一组1548例外科ICU接受机构通气的成年患者与常规胰岛素治疗组相比：ICU期病死率：强化治疗组为4.6%；常规治疗组为8.0%。降幅最大的是有感染灶的MODS(尸检证实)；强化治疗组脓毒症发生率降低46%；其炎症标论物显著低于常规组(P＜0.02)；需紧急血液净化治疗ARF者，强化组较对照组降低41%；输红细胞量，强化组较对照组降低50%；需要机械支持14d以上患者数，强化组为7.5%，常规组为11.9%。? 五、用重组人活化蛋白Ｃ治疗严重脓毒症:近年活化蛋白Ｃ(APC)的研究及应用为严重脓毒症的治疗带来一线曙光。目前已完成多中心3期临床研究，并取得了肯定效果。? 1．调节凝血酶的产生及作用:血管损伤可由内毒素介导的炎症细胞因子通过单核／巨噬细胞上产生的组织因子启动凝血反应，并形成Ixａ或Xａ。这些丝氨酸蛋白酶与VIIａ或Vａ形成复合物。由组织因子与VIIａ或由IXａ与VIIIａ形成的复合物与Vａ结合后即可迅速使凝血酶原转化为凝血酶，后者形成纤维蛋白及介导血小板及内皮细胞的活化。凝血酶与血栓调节素（TM)具有高亲和力(kd 0.1nM)。凝血酶与TM相互作用使蛋白C活化率增加达到1000倍，且可阻断凝血酶活化血小板及内皮细胞的能力。因此TM起到“分子旋钮”的作用。结合到TM上的凝血酶迅速抗凝血酶及蛋白C抑制物灭活(此即凝血酶快速由微循环中清除的机制)。内皮细胞上的蛋白c受体(EPCR)在大血管上浓度最高，且随血管逐渐变小而逐渐降低。活化的蛋白C能与EPCR结合，在这种结合的情况下，APC即不再具有抗凝活性。一旦APC从EPCR上分解出来，即可与蛋白S结合，此种复合物可来活Vａ及Ⅷａ，它们的失活可有效的防止进一步的生成凝血酶。此外，APC可通过与纤溶酶原活化抑制因子１(PAI 1)紧密结合提高纤溶活性。? 2．抗炎作用：APC能抑制中性粒细胞与选择素的结合；内皮细胞蛋白C受体(EPCR)能 与白细胞上的MAC-１蛋白-３结合，从而阻滞白细胞的牢固粘附。此外，APC尚能通过干预核因子?κB (NF-κB)易位，抑制单核细胞及其它细胞系分泌TNF~α，从而降低细胞因子及粘附分子的上调，控制炎症反应及组织损伤。? 3．调节纤溶过程:组织纤溶酶原激活物(TPA)可使凝血酶原转化为凝血酶。TPA被PAI-1迅速灭活。PAI-1亦与APC形成紧密的复合物。因此，当APC水平相对较高时，它们即可使PAI-1降低，从而避免TPA受抑，并增强纤溶。综上所述，APC介入了感染的3大反应——凝血、炎症及纤溶反应，是具有防治严重脓毒症的基础。1998年用重组人活化蛋白C(rhCPA)治疗严重脓毒症的2期临床实验证实：该制剂呈剂量依赖性降低血浆D-二聚体及血清IL-６(凝血及炎症指标)水平，结果令人鼓舞。1989～2000年11个国家的164个医学中心联合完成了一项评估Drotrecogin-alfa(重组人活化蛋白C)治疗严重脓毒症的3期临床试验(PROWESS研究组)计1690例，随机双盲分为治疗组(850例)和安慰剂组(840例)两组。此项研究结论认为活化蛋白C确可减轻严重脓毒症时的凝血及炎症反应，降低病死率，但存在一定程度出血的危险。? 六、超大剂量抗凝血酶Ⅲ治疗严重脓毒症被证实无效?:1998年Ⅱ期临床研究结果示抗凝血酶Ⅲ可显著保护严重脓毒症休克患者发生MODS的机率及降低病死率。因此，1997～2000年由19个国家211个中心联合进行了双盲第三期临床研究，共2314例成人分为相同数量(各1157例)的治疗组(首剂600U，然后每天静滴6000I U共4D)和对照组(1%人白蛋白)。结果28d死亡率治疗组为38.59%，对照组为38.7%；56ｄ和90ｄ的死亡率及生存时间两组间亦无差别。同时接受4ｄ肝素治疗者(ｎ＝698)的确天死亡率为44.9%，对照组为43.6%(?P＞0.08)。第90天时，治疗组病死率为44.9%，对照组为52.5%，P＝0.03。提示抗凝血酶Ⅲ治疗对28ｄ病死亡率无影响，但合并肝素治疗者似有某些有益作用。 思考题：? 1． 活化蛋白?Ｃ治疗脓毒症休克的作用机理有哪些?临床应用效果怎样?? 2． 急诊复苏为什么要重视氧供需平衡?