一氧化氮吸入治疗在儿科危重病中的应用
原作者： 杜立中 文章来源： 中华急诊医学杂志 发布日期：2003-04-14

一、 吸入原理? 一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌张力的主要调节因子，已证实它就是内皮衍生舒张因子(EDRF）。NO通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP产生增加，后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制，使血管和支气管平滑肌舒张。当NO以气体形式经呼吸道吸入后，能舒张肺血管平滑肌，而进入血液之NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。NO与血红素铁有高度亲和力，结合后形成亚硝酰基血红蛋白(NOHb），后者被氧化成高铁血红蛋白，高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐(nitriate）及亚硝酸盐（nitrite），通过尿液、少量通过唾液和肠道排泄。由于NO在血管内的快速灭活，它对体循环不产生作用。这与传统的扩血管药物不同。 二、NO吸入方法? 1． NO气源：医用NO气源浓度常为400或800 ppm（浓度)。? 2． 吸入NO的连接方法与浓度估算：NO吸入通常经人工呼吸机辅助通气完成，也可经面罩吸入。ＮＯ接入人工呼吸机有多种方法，各有其特点。(1)呼吸机前混合：将ＮＯ气体与氮气分别连接外接混合器，再接入呼吸机的“空气”入口，通过调节外接混合器及呼吸机混合器，获得所需的ＮＯ吸入浓度。此方法能较均匀地将ＮＯ与吸入气混合，能精确达到所需的吸入浓度，不受呼吸形式、潮气量、每分通气量、流量等影响。但当呼吸机内容量较大时，NO与O2的接触机会增加，会导致NO2的产生增加；混合器及呼吸机内部的气体溢出可致ＮＯ气体污染室内空气。此外，使用此方法常需消耗较多的NO气源。(2)另一种方法是将ＮＯ气体加入呼吸机的输出端混合。用此法混合时，应将NO气体加入到呼吸机输出端的近端，使气体到达病人端前已充分混合。?混合气体的ＮＯ浓度估算如下：? 混合后NO浓度(ppm）＝（NO流量×气源浓度)／（NO流量＋呼吸机流量)或：所需NO流量(１／min）＝呼吸机流量÷［（NO气源浓度÷所需NO浓度)－1］?此混合方法相对节约NO气源；NO与O2的接触时间少，因此NO2产生较少。其缺点是当每分通气量、流量变化时，实际NO吸入浓度会相应波动。(3)复苏皮囊中加入NO 气体：可将NO气体加入复苏皮囊的进气端储气囊处，此方法用于手控呼吸、病人的转运和一些诊断性试验。由于复苏囊内NO与O2混合时间长，NO2产生的机会相对较多。 NO吸入浓度(ppm）＝(NO流量×气源浓度)／（NO流量＋O2流量)?3．NO吸入时的浓度监测：高浓度NO吸入可致肺损伤：NO与氧反应可生成NO2，后者对肺损伤更为明显。临床上常用化学发光法或电化学法监测吸入气NO／NO2浓度。测量前需用标准NO／NO2气体将仪器校正。为精确反映混合后气体NO／NO2?浓度，至少应将NO／NO2头连接于离气源加入端30ｃｍ以上的近病人端。 ?三、临床应用? (一)适用对象? 1． 新生儿持续肺动脉高压(PPHN）：在90年代初，Roborts和Kinsella分别报道将NO吸入用于PPHN。患儿在常规治疗：包括高氧、高通气、碱性药物，提高体循环压等措施后低氧血症仍明显，或需很高的呼吸机参数才能维持时，可采用NO吸入治疗。有条件者可用超声检查排除先天性心血管畸型，并证实肺动脉高压。肺高压表现为：①卯园孔或／及动脉导管水平的右向左分流；②经三尖瓣返流估测肺动脉压为≥75%体循环压。美国多中心研究显示，对PPHN病人早期应用NO吸入能使氧合改善，并能持续24 ｈ，使该病需要用体外膜肺(ECMO）的机会显著减少。? 2． 先天性膈疝：先天性膈疝伴有肺发育不良、肺动脉高压时可用NO吸入治疗，但有严重的肺发育不良时，疗效往往较差。? 3．早产儿呼吸窘迫综合征(RDS）：重症RDS患儿常并发肺动脉高压：局部或区域的肺不张可引起肺内分流(通气／血流比值 失调)。NO吸入治疗可降低RDS患儿的肺动脉压或／和改善其通气／血流比值，从而纠 正低氧血症。我们曾对重症RDS病人进行了NO吸入治疗，结果见30 min后测定的氧合 指数、肺血流有显著改善。但目前对早产儿的NO吸入治疗仍须慎重。美国的多中心研究显 示，早产儿严重低氧血症NO吸入后，在短期内(60 min)氧合指数显著改善，后期发生 支气管肺发育不良（BPD）的比例略有降低，但最终的生存率并无差异；欧洲多中心研究( 法国?比利时)显示，对中等程度的早产儿低氧血症，NO吸入后短期内(2ｈ)，氧合指数 并没有显著改善。? 4．小儿先天性心脏病：小儿左向右分流先天性心脏病人常有肺动脉压增高，当出现梗阻性肺高压时常属手术禁忌。为评估肺血管的反应性，临床上常用高氧试验，区别动力性或梗阻性肺动脉高压。当对高氧试验无反应时，部分病人对NO吸入仍可能出现肺动脉压的降低，以此可作为是否仍可手术的参考。对于先天性心脏病术后，由于体外循环后常有肺内源性NO产生减少，此时可用较低剂量NO吸入维持，以降低肺血管阻力。在体外循环手术后常可出现肺动脉高压并发症而需要用镇静剂、人工呼吸机高通气、甚至体外膜肺(ECMO）治疗，对这些术后病人可应用NO吸入，使肺动脉压下降。但对先天性心脏病人进行NO吸入治疗前应明确其存在的解剖畸形性质。某些畸形，如永存动脉干、左心发育不良综合征、单心室等常依赖较高的肺循环阻力以平衡体／肺循环，维持体循环氧合。此时如吸入NO，常常是致命的。? 5．足月儿低氧性呼吸衰竭：足月儿低氧性呼吸衰竭可由多种原因引起，重症患儿经常规呼吸机、血管活性药物、高频呼吸机等治疗后可能仍有低氧血症而最终需ECMO治疗。因吸入NO只扩张有通气之肺血管，故它不仅能降低肺动脉压，还能改善通气／血流比值。有报道，吸入NO治疗新生儿低氧性呼吸衰竭有剂量与效应的关系，但其疗效只能在部分患儿中暂时维持，仍不能避免最终使用ECMO。其疗效不一致可能与原发疾病的病变性质不同有关，对这方面的临床研究还需进一步深入。?? 6．急性呼吸窘迫综合征(ARDS）：NO吸入可能使有通气的肺血管扩张，使ARDS病人的肺通气／血流比值改善。但ARDS的病因及发病机制复杂，病人常不是死于单纯的呼吸衰竭，而多死于多脏器衰竭。目前吸入NO尚未显示出能降低ARDS的死亡率。吸入NO能减弱ARDS早期由白细胞聚集所致的炎症过程，减少中性粒细胞释放炎症介质；NO能抑制血小板的粘附，可能对ARDS时肺血管的微血栓形成起调节作用；一些研究也提示NO吸入能减轻ARDS病人的肺毛细血管渗漏。上述研究提示吸入NO对ARDS的疗效，除血液动力学改善外，尚有抗炎的潜在作用。? (二)剂量调节:虽然NO吸入有一定的剂量－效应关系，一般在吸入浓度大于80 ppm时效应增加不明显，而相应的毒副作用明显增加。NO吸入的常用浓度为20-80 ppm，其确切的剂量需根据疾病的性质及病人吸入后的反应而定。有资料显示，ＰＰＨＮ的平均吸入浓度为25 ppm；先天性心脏病人为12 ppm，而ARDS病人为11 ppm。对ARDS病人，有时0.25 ppm的吸入浓度即可显示疗效。我们曾通过动物低氧性肺动脉高压模型，研究吸入2、4、6、10和20 ppm NO时的反应，发现2 ppm NO吸入即有肺动脉压显著降低。考虑到NO及NO2的潜在毒性作用，应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。临床对PPHN的常用剂量为20 ppm，可在吸入后4ｈ改为6 ppm维持，并可以此低浓度维持至24ｈ或数天至数10ｄ。对于NO有依赖者，可用较低浓度如1－2 ppm维持，最终撤离。? (三) NO的撤离:尽管没有统一的NO撤离方式，一般在PPHN患儿血氧改善，右向左分流消失，吸入氧浓度降为0.4-0.5，平均气道压力小于10cmH2o时可考虑开始撤离NO。在吸入浓度较高时，可每4ｈ降NO 5 ppm，而此时吸入氧浓度不变。在撤离时要监测动脉血气、心率、血压及氧饱和度。如病人能耐受，逐渐将NO撤离。在撤离时如氧饱和度下降超过10%或其值低于85%，NO应再增加5 ppm，在30 min后可考虑再次撤离。也可在开始吸入浓度即为20ppm，4ｈ后直接降为6 ppm，维持至24ｈ再撤离，该方法对多数PPHN病人也能取得较好的临床效果。? (四)疗效评价? (1)评价吸入ＮＯ对氧合改善的疗效时可采用氧合指数(oxygenaion index，OI），观察其动态变化。它涉及到呼吸机参数、吸入氧浓度及血氧分压等综合因素，即：OI＝平均气道压力×吸入氧浓度÷动脉氧分压。(2)时间加权氧合指数(time weighty oxygenaion index，TWOI），NO吸入治疗是一连续的过程，单独某个时间点的OI尚不能全面反映疗效。可采用动态观测OI的方法，即TWOI。该方法计算OI的下降值(下降为负数，上升为正数)与时间的积分值，再除以观测时间(ｈ)，当结果值为负数时，提示氧合改善，负值越大，改善越显 著；当结果值为正数时，提示氧合恶化。 (3)ＮＯ吸入疗效差的可能原因有：①新生儿低氧不伴有肺动脉高压；②有先天性心血管畸 形而未被发现，如完全性肺静脉异位引流、主动脉缩窄、肺毛细血管发育不良等；③败血症引起的心功能不全伴左心房、室及肺静脉舒张末压增高；④存在严重的肺实质性疾病，吸入NO有时反而使氧合恶化；⑤严重肺发育不良；⑥血管平滑肌反应性改变。 四、吸入NO毒性机制及防治方法 1． NO本身为一种自由基，大剂量吸入对肺有直接损伤作用，但吸入浓度在80 ppm以内，数ｄ吸入后尚无见对肺毒性作用的报道。但为安全起见，呼吸机的呼出气端口应连接管道，将废气引出室外或以负压装置吸出。? 2． NO与氧结合后可产生NO2，后者50%～60%可滞留于肺，与水结合形成HNO3 被肺上皮细胞吸收，对其有直接损伤作用。NO2的生成取决于ＮＯ浓度的平方与氧浓度。此外，NO与NO2反应可产生三氧化二氮(dinitrogen trioxide )，后者是水溶性的，形成硝酸盐及亚硝酸盐，这也参与了对肺的损伤。5 ppm NO2吸入4ｈ，即可对肺造成轻度炎症；长期暴露于NO2还可使气道功能减退、感染的易感性增加。临床上所用NO吸入浓度很少使NO2超过2 ppm。通过有效地监测NO、NO2浓度，其毒性作用是可以避免的。? 3． 高铁血红蛋白的产生：NO与血红蛋白的亲和力较一氧化碳与血红蛋白的亲和力大280～ 1 500倍，与还原型血红蛋白的结合力较氧合型高5～20倍。高铁血红蛋白血症的产生取决于病人的血红蛋白浓度及氧化程度、高铁血红蛋白还原酶的活性及最终的ＮＯ吸入量。一般短期应用吸入NO，其浓度在20～80 ppm时，高铁血红蛋白很少超过2%。应用后数天可有所增高，但较少超过10%及出现临床症状；当高铁血红蛋白明显增高时，如超过7%，可静脉应用维生素Ｃ500 mg和输血进行治疗。? 4． 其他副作用：在应用吸入NO后可出现出血时间延长。这可能与血小板功能有关。其机制可能与血小板内的cGMP激活有关。对有出血倾向者，尤其是早产儿，在吸入NO过程 中应密切观察。但目前法国及美国的多中心研究结果均未提示吸入NO会增加早产儿脑室内出血的机会。? 思考题：? 1．NO吸入的基本原理及方法是什么?? 2．哪些儿科危重病可用NO吸入治疗；? 3．评价NO吸入的疗效常用哪些方法??