黄英姿 杨毅
（东南大学附属中大医院重症医学科，江苏 南京 210009）
 

严重感染/感染性休克诊治进展
黄英姿 杨毅
（东南大学附属中大医院重症医学科，江苏 南京 210009）

严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征，其发病率和病死率均很高。每年全球有超过210,000例全身性感染患者死亡。在美国，严重感染是第10位的致死原因，每小时有25人死于严重感染或感染性休克，其死亡人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌致死人数的总和。近年来，抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但严重感染的病死率仍高达30%～70%。

一、严重感染/感染性休克的早期诊断
1、SIRS诊断严重感染/感染性休克缺乏特异性和敏感性
全身性感染、严重感染和感染性休克是患者感染严重程度逐渐加重的连续性描述。全身性感染是患者存在感染灶合并全身炎症反应综合征(SIRS)；严重感染是指患者在全身性感染的基础上出现一个或一个以上的器官功能障碍；感染性休克严重感染的特殊类型，循环系统出现功能障碍。一项前瞻性的观察研究显示，在符合SIRS诊断标准的住院患者中，26%可发展为全身性感染，18%可发展为严重感染，4%发展为感染性休克。从SIRS发展到严重感染和感染性休克的时间间隔与符合SIRS诊断标准的多少呈负相关，符合的越多，病情发展约迅速。但Shapiro等发现在3102名可能存在感染的急诊患者中，只有34%严重感染和24%感染性休克的患者符合SIRS的诊断标准[3]。可见SIRS并不是诊断全身性感染/严重感染的敏感和特异性指标。

2、器官功能障碍数目及严重程度可用于评估病情及预后
MODS/MOF是严重感染/感染性休克最常见的死亡原因。严重感染患者发生器官功能障碍的数目可以用于患者病情严重程度的评估，器官障碍的数目和严重程度，不仅影响重症患者的ICU病死率和住院病死率，也影响患者的远期存活率和生活质量。在一项回顾性研究中发现，每多一个器官功能的障碍，严重感染患者的病死率危险比增加82%[3]。大量临床研究显示严重感染/感染性休克患者器官障碍程度越重、器官障碍数目越多，患者病死率越高。若MODS发展为MOF，病死率可高达60%~94%。

3、动脉血乳酸监测有助于严重感染/感染性休克的早期识别
对于存在可疑感染的患者，血乳酸水平的升高有助于诊断患者严重感染，并且评价患者的预后。Mikkelsen等研究发现，血乳酸的升高有助于早期识别严重感染的发生，并且提示严重感染患者的预后不良。Broder等证实，当重症患者乳酸大于4 mmol/L，其病死率上升至87%，乳酸在2.5～3.9 mmol/L的患者较乳酸<2.5 mmol/L患者的病死率升高一倍[3]。Jones等发现6小时EGDT达标的感染性休克患者，若乳酸清除率大于10%，住院病死率能够降低6%。乳酸和乳酸清除率的监测已经纳入感染性休克治疗指南，并且作为严重感染和感染性休克的重要监测指标进行推荐。

4、微循环监测有助于严重感染/感染性休克的早期诊断
严重感染在器官功能损伤前即出现微循环的改变。严重感染时微循环的改变是以微循环血流分布的异质性和微循环灌注减少为特征。De Backer和Spronk等的研究均表明，严重感染时是以微循环“小”血管中的灌注血管减少为主，而“大”血管中灌注血管无明显减少，提示严重感染患者在早期即存在微循环障碍。Sakr等研究显示，严重感染患者24 小时内毛细血管灌注未恢复与预后不良密切相关。提示监测严重感染患者早期微循环的变化有助于严重感染的早期识别和预后判断。

5、生物标记物在严重感染/感染性休克早期诊断的价值
尽管目前存在全身性感染的生物标记物多种多样，然而单一指标诊断感染的特异性和敏感性都不够高。C反应蛋白（CRP）诊断严重感染的灵敏度为30%～97.2%，特异度为75%～100%，阴性预计值为81%～97%。有专家认为CRP由于严重感染的排除性诊断意义较大。降钙素原（PCT）在严重感染诊断价值较高，尤其是革兰氏阴性杆菌感染时其诊断价值更大，PCT对于全身性感染诊断价值的灵敏度为74.8%～100%，特异度为70%-100%。髓系细胞表达的触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1）可选择性表达于中性粒细胞和高表达CD14的单核细胞。临床研究表明，当设定TREM-1阈值为60 μg/L时，诊断感染的敏感性为96%，特异性为89%。Gibot等研究发现，PCT联合sTREM-1和多核白细胞CD64指数较单一指标预测全身性感染的敏感性和特异性均明显升高。生物标记物的联合应用仍需要临床进一步的研究。

二、严重感染/感染性休克的早期治疗
严重感染早期诊断的目的是早期治疗以期降低严重感染患者的病死率。目前严重感染及感染性休克的治疗流程逐渐形成了统一的认识，2004年国际上制订了严重感染和感染性休克诊治指南，2008年和2012年对指南进行了修订更新。研究显示按照指南的早期积极治疗，严重感染患者的病死率从37%降至30.8%。可见严重感染/感染性休克早期规范化治疗将有利于患者预后。
1、感染源筛查和积极引流是治疗根本
及早明确感染源及致病菌利于感染的控制。应该及时寻找感染源（例如：坏死性软组织感染，腹膜炎合并腹内感染，胆管炎，肠梗阻），除了借助临床表现和体格检查，应充分利用床边B超及影像学检查筛查可疑的感染灶。一旦诊断明确需考虑外科清创引流，如果条件允许，应该在诊断感染后12小时内完成。

2、尽可能在抗生素使用前留取标本
一旦考虑严重感染/感染性休克，尽可能在抗生素使用前留取标本，并进行病源微生物培养+药敏，为目标性使用抗生素提供依据。留取标本的部位包括：不同部位的血标本[至少1份外周血和每根导管的导管血(导管留置大于48小时)]和相应可疑感染部位的标本[如尿培养、脑脊液培养、伤口培养、痰培养或引流液]。

3、早期有效抗生素明显改善患者预后
早期有效的抗生素治疗能够明显降低严重感染和感染性休克的病死率。一旦发现患者出现严重感染和感染性休克，应在1小时内给予有效的抗生素治疗。如果留取标本(如血培养)不会延误(<) 抗生素使用，那么应在抗生素使用前先留取标本进行培养；如果预计留取标本的时间会超过45分钟，则不应为了留取标本而延误抗生素的使用时机。
早期经验性抗感染治疗不仅需要早期给药，而且覆盖面要广。抗生素可以单用或者联合，其抗菌谱应该能够覆盖可疑病原菌。值得强调的是，抗生素的选择还需关注其组织穿透能力，保证有足够的组织浓度杀灭感染源的病原菌。患者在治疗过程中，每日都需要对抗生素疗效进行评价，以期目标性抗感染治疗以降低细菌耐药、抗生素毒性和治疗费用。如果没有感染的依据且PCT不高，应停用经验性抗生素治疗。抗生素治疗的疗程为7～10日，但对于存在感染源引流障碍、多药耐药菌、真菌、病毒感染及免疫功能缺陷的患者，抗生素疗程需要适当延长。

4、早期目标性的血流动力学管理是关键
早期积极液体复苏和血管活性药物应用是感染性休克重要的支持手段。
明确液体复苏的时机和目标 当患者出现组织低灌注时(持续低血压或者血乳酸≥4 mmol/L)，临床医师就应开始液体复苏，并且力争在6小时内达到复苏目标：①中心静脉压在8～12 mmHg，②平均动脉压≥65 mmHg，③尿量维持在0.5 ml/(kg.min)，④中心静脉或者混合静脉血氧饱和度分别大于70%或65%。临床研究表明，早期目标导向性治疗能够将严重感染和感染性休克患者病死率降低10%～16%。
晶体液是液体复苏的首选 目前认为晶体液是严重感染/感染性休克首选的复苏液体。对于存在有效循环血量不足的严重感染患者，在最初的4~6h内，晶体液复苏剂量至少为30mL/kg，若患者仍需要大量的晶体液复苏，可加用白蛋白。由于肾脏毒性和凝血功能障碍等，几项大规模RCT研究显示羟乙基淀粉不改善严重感染/感染性休克患者预后，故2012年SSC指南中不推荐使用羟乙基淀粉来进行严重感染/感染性休克的液体复苏。在液体复苏过程中，如果患者ScvO2＜70%或者乳酸清除率持续低于10%，为提高氧输送，建议给予输注浓缩红细胞以达到血细胞比容大于30%，或者给予多巴酚丁胺持续静脉泵入以提高心输出量。
去甲肾上腺素是严重感染/感染性休克患者血管活性药物的首选 经过积极的液体复苏，若患者MAP仍<65 mmHg，可应用血管活性药物。去甲肾上腺素是严重感染/感染性休克患者血管活性药物的首选，肾上腺素和血管加压素也可以用来联合或替代去甲肾上腺素维持患者的血压，对于左心室收缩功能障碍或者心率较慢而没有心律失常发生风险的患者，可以选择多巴胺，但小剂量多巴胺并无肾脏保护作用。

5、不推荐常规应用糖皮质激素
目前指南不推荐常规应用糖皮质激素治疗严重感染/感染性休克。但经充分液体复苏和使用升压药仍不易维持血流动力学稳定的感染性休克患者，推荐静脉使用氢化可的松，200 mg/天。

6、强化血糖控制有益
对于连续2次血糖≥180 mg/dL的患者，应当制定血糖控制方案，其目标血糖应控制在＜180 mg/dL。当患者在接受葡萄糖输注和同步胰岛素泵入时，应当每1～2小时监测一次血糖，当血糖和胰岛素泵入剂量稳定时，可以每4小时监测一次。若患者出现低血糖，应当及时调整胰岛素治疗方案。

7、加强器官支持、避免MODS
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与机械通气：应给予6 ml/kg潮气量机械通气，控制平台压≤30 cmH2O，中重度ARDS应給予高PEEP联合肺复张以维持肺泡复张。对于PaO2/FiO2<100 mm Hg的ARDS患者，可以给予俯卧位通气以改善氧合。建议患者床头抬高30～45°，预防呼吸机相关性肺炎。对于严重感染引起的ARDS患者，在血流动力学稳定、组织低灌注改善后，予以限制性液体管理策略，以减轻肺水、改善氧合。机械通气期间应客观评估病人病情，适时进行自主呼吸测试(SBT)和脱机试验，尽早脱机拔管，缩短机械通气时间。
预防应激性溃疡：所有严重感染患者都应预防应激性溃疡。有应激性溃疡风险的严重感染/感染性休克患者应常规给予H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡。当患者存在应激性溃疡、消化道出血时，质子泵抑制剂的治疗效果要优于H2受体阻滞剂。
预防深静脉血栓形成(DVT)：严重感染是DVT的高危险因素。若无禁忌证，应使用小剂量肝素或低分子肝素预防DVT。有肝素使用禁忌证(血小板减少、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)的患者，推荐使用物理预防措施(弹力袜、间歇加压装置)。对于严重感染且有DVT史的高危患者，应联合应用药物和物理性措施进行预防。

8、镇痛镇静是所有治疗的基础
镇痛镇静药物能够减轻应激反应，提高患者对ICU操作的耐受性。通常的镇静目标是Ramsay评分3~4分。每天唤醒有助于缩短机械通气时间、气管切开率和ICU住院时间，且减少镇静剂的用量，降低医疗费用。对于严重感染而未合并ARDS的患者，不建议使用肌松药，但如果患者必需给予肌松治疗，应在四连刺激(train of four)监测肌松效果的基础上间断给予或在持续静脉输注。对于严重感染导致的重症ARDS患者(PaO2/FiO2 < 150 mm Hg)，可在早期使用肌松剂，肌松药物使用的时间不超过48小时。

9、营养支持
在诊断严重感染/感染性休克48小时内，应尽早给予肠内营养，如果肠道完全不能耐受，仅静脉输注葡萄糖补充热卡；在诊断严重感染/感染性休克7天内，避免在肠道不耐受的情况下，强制給予足热卡肠内营养，可以允许肠内营养不超过500 kcal/天，可采用肠内营养+静脉输注葡萄糖的营养策略，也应尽量避免全肠外营养或肠外+肠内联合营养。

综上所述，目前对于严重感染的早期诊断仍然依赖于临床表现和实验室检查，微循环监测和生物标记物可能是今后严重感染和感染性休克早期诊断的方向；积极的感染灶引流、抗生素使用和早期目标性的血流动力学管理是严重感染/感染性休克治疗的关键，器官功能支持、镇痛镇静和营养支持等是严重感染/感染性休克成功与否的保障。

参考文献
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