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重视儿童侵袭性真菌感染
发布日期:2012-06-14

重视儿童侵袭性真菌感染
首都医科大学附属北京儿童医院 钱素云
儿童侵袭性真菌感染(Invasive fungal infections,IFI)近年呈上升趋势,尤其在恶性肿瘤、早产儿、先天性免疫功能缺陷以及需要重症监护的患儿中有较高的发病率和病死率[1]。儿童与成人IFI的流行病学、诊断和治疗均有一定区别,其IFI临床表现相对缺乏特异性,更容易漏诊、误诊,需引起儿科临床医生的警惕和关注。
一、 儿童IFI流行病学特点
有关儿童IFI的流行病学资料甚少。与成人和年长儿相比,新生儿和婴儿更易患IFI[2]。Chapman 等报道[3]深部真菌感染已成为新生儿重症监护病房(NICU)院内感染的第3位常见原因,病死率高达20%~60%;NICU中极低出生体重儿(出生体重≤1500g)的真菌感染率为1.6%~9%,超低出生体重儿(出生体重≤1000g)真菌感染率则高达10%~16%。Feng等[4]对院内真菌感染的调查显示,7~96岁的住院患者中,院内真菌感染的总发生率为4.12%。
二、 IFI的常见致病菌
念珠菌和曲霉菌是儿童IFI中最主要的两大致病菌[5],其次为隐球菌和接合菌。侵袭性念珠菌病在住院儿童较成人更常见,新生儿发病率尤高,每10万住院者中新生儿、儿童及成人的发病例数分别为47、30和150例[6-7]。胎膜早破、应用三代头孢类抗生素、H2-受体阻断剂、人工通气和1处以上 假丝酵母菌定植是新生儿侵袭性念珠菌病的高危因素。年长儿侵袭性念珠菌病常见于血液系统恶性病、骨肿瘤以及接受器官移植的患儿以及在ICU等病房住院的非中心粒细胞减少患儿[2,8]。近年非白色念珠菌,如光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等的感染率有所增加[9]。
儿童曲霉菌感染率约占所有IFl的5.9%~12%[10]。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉,焦曲霉和土曲霉较少见。Zaoutis 等[11]对2000名住院患儿的调查显示,免疫功能障碍的住院患儿曲霉菌感染率为0.4%,其中74%为恶性肿瘤患者,免疫抑制儿童合并曲霉菌感染者住院病死率为18%,而未合并曲霉菌感染者住院病死率仅为1%。肺部曲霉菌感染约占侵袭性曲霉菌病的80%,中枢性曲霉菌感染占10%。与念珠菌病的高发病率相反,早产儿和足月新生儿曲霉菌感染少见[2]。Burgos等[12]回顾性研究显示,应用激素、粒细胞减少、免疫抑制治疗、同种异体移植是儿童曲霉菌感染最常见的高危因素。此外,先天免疫功能缺陷,如慢性肉芽肿病和囊性纤维化患儿也是曲霉菌感染的高危人群。
近年来隐球菌病的发病率也逐渐增高,除引起肺部感染外,常引起脑膜炎。儿童隐球菌病最常见于免疫功能受损者,但也可见于免疫功能正常的儿童[13]。
儿童接合菌病相对少见。接合菌感染常见于皮肤(27%)和胃肠道(2l%),其次为脑部(18%)和肺部(16%) [14]。常见高危因素是早产、糖尿病和恶性肿瘤免疫抑制患者。
三、推广IFI的实验室检测方法
与成人相比,儿童IFI早期识别更为困难。组织学和微生物学检查仍是诊断IFI的金指标,但组织学检查需要有创操作,常难以被家长和患儿接受,临床实施较为困难。真菌培养缺乏敏感性,等待时间长。且CT诊断儿童IFI的敏感性也相对较差[15]。
近年开展的一些血清学真茵抗原检测作为一种非侵袭性诊断方法,具有方便、快捷、高灵敏性和特异性的优点,对IFI的早期诊断及动态监测均有较大意义,在临床应用日趋增多,并已被我国2009年制定的《儿童侵袭性真茵感染诊治指南》列为临床诊断的微生物学标准之一[16]。如1,3-β-D-葡聚糖试验(G试验)、半乳甘露聚糖抗原(GM)试验、甘露聚糖测定及分子生物学实验等,但上述多数检查方法诊断儿童IFI存在一定的假阳性或假阴性问题,且这些方法尚未完全标准化。不同检测方法联合应用可望提高IFI诊断敏感性。
四、IFI的预防性用药及治疗进展
儿童抗真菌治疗必须考虑与年龄相关的肝、肾功能特点,因其与药物代谢和清除有关,仅根据体表面积或体重计算药物剂量并不完全适合。
已证明预防性抗真菌治疗可提高儿童患者的生存率。鲍毓等[17]报道,对于出生时胎龄≤32周和(或)出生体重≤1500 g,PICC置管的早产儿,口服氟康唑预防侵袭性真菌感染有效,且无明显的肝细胞毒性,亦不会增加胆汁淤积的发生率。Meta分析显示,极低出生体重儿预防性应用氟康唑使真菌定植率从48%降低至11%;真菌感染率从15%降低到6%;病死率差异性无统计学意义[18]。但是否增加氟康唑耐药菌的发生率结论不同。研究表明口服两性霉素B溶液和静脉给予伏立康唑可有效降低恶性血液系统肿瘤患儿IFI的发生率和病死率[19]。
根据meta分析结果制定的儿童抗真菌治疗推荐2010年发表 [5]。该分析结果发现,儿童念珠菌血症和侵袭性念珠菌病(确诊IFI),长期发热的粒细胞减低患儿(疑似IFI)抗真菌治疗结果与先前成人研究结果相似。目前还没有针对成人和儿童的随机临床研究指导毛霉菌感染的最佳治疗,多数经验来自体外数据、个例报道和系列案例。两性霉素B脂质体常用于侵袭性毛霉菌病的初始治疗,但儿童的理想剂量还不清楚。
伏立康唑和棘白菌素的药代动力学和安全性方面的研究分别取得了一定的进展,但其远期疗效,安全性和药代动力学实验正在进行中[20]。不是所有的抗真菌药物均可用于儿童,有些药物对儿童各年龄组的合适剂量也尚未确定。目前的治疗指南主要针对成人IFI患者,似乎可用于儿童患者,但在给出最终的儿童治疗指南之前还需要做更多药代动力学研究和Ⅲ期临床试验。
新型抗真菌药如阿尼芬净和第二代三唑类,如艾莎康唑、雷夫康唑以及阿巴康唑已在IFI的治疗上初露锋芒,这些药物尚无在儿童应用上的推荐用法。
总之,儿科医师应进一步提高对儿童IFI感染的警惕性,了解IFI的高危人群并加强监控,合理应用抗生素和激素等免疫抑制剂,对高危人群及时进行相关检查尤其进行G试验、GM试验、PCR等实验室检查,争取早期诊断和治疗以降低发病率和病死率。
参考文献
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